自闭症谱系障碍[ASD] 是一组神经发育障碍，始于儿童早期，影响发育、沟通、社交互动和行为，并持续终生。自闭症谱系障碍的确切原因尚不清楚，但它涉及遗传、环境和生物风险因素的复杂关联。常见症状包括目光接触不良、难以阅读非语言线索、言语和认知缺陷、重复行为以及对日常活动的依赖。

自闭症谱系障碍的治疗方法

自闭症谱系障碍（ASD）的发生率在过去几年中成倍增加。它带来了巨大的社会经济负担，并影响受影响个人以及看护者/家庭的生活质量。到目前为止，尚未找到治愈ASD的方法。然而，个体症状可以通过药物和康复治疗来控制，包括应用行为分析[ABA]、职业治疗、言语治疗等。

在过去的十年中，人们进行了广泛的研究，以建立标准的治疗护理，不仅可以控制症状，还可以解决自闭症谱系障碍的潜在病理学问题。其病理包括神经连接缺陷、神经迁移、兴奋抑制网络、树突形态异常、神经免疫紊乱、氧化应激、钙信号传导等。干细胞移植在通过各种旁分泌机制或直接细胞替代受损/丢失的细胞来解决这些病理学方面显示出巨大的潜力。

干细胞移植作为治疗自闭症谱系障碍的新型策略

干细胞移植正在成为自闭症的潜在治疗策略。我们之前发表的概念验证研究显示了干细胞移植对自闭症谱系障碍的有益效果。这项研究显示了干细胞移植在更大样本量的自闭症患者中的效果。

方法：254名根据DSMV标准诊断为ASD的患者参加了这项开放标签非随机研究。干预措施包括自体骨髓单核细胞鞘内移植和神经康复。

在平均7.50个月的随访中，对所有症状变化进行百分比分析。使用Wilcoxon符号秩检验对结果指标、印度自闭症评估量表[ISAA]和儿童自闭症评定量表[CARS]的变化进行统计分析。对86名患者在干预前和干预后6个月进行的正电子发射断层扫描[PET CT]大脑扫描进行比较分析，以监测细胞水平的结果。使用T检验对标准化摄取值的变化进行统计评估。

结果

共有254例患者接受了干预，其中男性223例，女性31例[比例7.2：1]，年龄范围2至34岁（表1）。

对平均随访7.5个月的症状变化进行百分比分析，发现86.53%的人表现出坐姿耐受性改善，84.12%的人表现出命令跟随能力改善，80.87%的人注意力和集中力有所改善，80.15%的人眼神交流有所改善，67.3%的人在社交互动方面有所改善，67.07%的人表现出多动症减少，61.35%的人在言语方面有所改善，60%的人在沟通方面有所改善，58.42%的人表现出自伤行为减少，56.22%的人表现出攻击性减少，53.27%的人表现出刻板行为减少[图1]。

通过对细胞移植后随访时ISAA和CARS量表评分的分析发现，94.48%的患者在ISAA上表现出积极的变化，而95.27%的患者在CARS上表现出改善的评分。

统计结果

使用Wilcoxon Signed Rank检验对数据进行统计分析，显着性水平为P≤0.05，观察到ISAA和CARS的改进具有统计显着性[表2]。

影响干细胞移植治疗自闭症结果的因素

基于ISAA的严重性：我们根据ISAA上疾病的严重程度进行了亚组分析[图2]。病例分为ISAA评分：70-106[轻度]、ISAA评分：106-153[中度]和ISAA评分>153[重度]。严重自闭症组中只有2名患者也出现了好转。

年龄：在对ISAA和CARS进行年龄分析时，均显示出90%以上的改善。结果发现年龄越小效果越好。【年龄小于10岁改善95%以上】【图3]。

性别：根据患者性别分析ISAA和CARS的结果，发现女性患者数量少于男性患者。两组都表现出类似的改善[图4]。因此，性别并不影响干预后的结果。

从诊断到干预的持续时间：我们根据从诊断到干预的持续时间分析了ISAA和CARS的评分。据观察，与诊断后5年后接受干预的患者相比，诊断后5年内接受干预的患者表现出更多改善，图5。

FDG-PET CT扫描脑部对比分析

86名患者的家长同意在干预6个月后重复进行FDG-PET CT扫描以进行比较分析。干预前，这些患者的FDG-PET/CT扫描显示双侧内侧颞叶皮层、丘脑和小脑的代谢活动降低[代谢减退]。此外，它们还表现出尾状头、壳核、眶额皮质和前额叶皮质的代谢活动增加（代谢亢进）。

干细胞移植六个月后，所有患者的大脑活动均得到改善。此前，代谢低下区域[内侧颞叶皮质、丘脑和小脑]显示FDG摄取增加，而代谢亢进区域[尾状头、壳核、眶额皮质和前额叶皮质]显示FDG摄取减少（图6）。在进行T检验时，发现干预前后这些区域的平均SUV出现了统计学上的显着变化[P<0.05]。

A.顶行：标有箭头的蓝色区域表明代谢低下。B. 下排：用箭头标记的绿色区域表明细胞移植后新陈代谢得到改善。

讨论

干细胞移植作为自闭症等神经系统疾病的治疗方式最近引起了广泛关注。尽管自闭症是一种多因素疾病，但多种病因都与神经发育途径缺陷有关。干细胞移植可以解决自闭症的核心神经病理学问题。

干细胞移植治疗自闭症的作用机制

骨髓来源的细胞迄今为止已成为神经系统疾病细胞移植的理想来源，因为它们能够在体外和体内分化成神经细胞（神经元和神经胶质细胞）。给药后，这些细胞会迁移并归巢到功能异常的大脑区域。随着分化，它们产生旁分泌因子，刺激和增强内源性潜伏细胞的神经保护和恢复过程。它们释放血管内皮生长因子[VEGF]、脑源性神经营养因子[BDNF]和胶质细胞源性神经营养因子[GDNF]等生长因子，在神经损伤修复中发挥关键作用。

实验研究表明，骨髓来源的细胞释放血管生成因子，并通过分化为内皮细胞来促进血管生成。这可以逆转缺氧并增加大脑的血液和氧气供应。这些细胞还分泌外泌体，可能有助于功能恢复。

在我们目前的研究中，我们对254名ASD患者进行了自体BMMNC治疗。这些细胞的选择是基于它们的高分化潜力以及上述骨髓细胞减轻与自闭症相关机制的能力。这些细胞是造血干细胞[HSC]、间充质干细胞[MSC]、内皮祖细胞[EPC]和非常小的胚胎样干细胞[VSEL]的混合物。因此，它们提供了所有细胞的累积效益，这比单个亚组分更有优势。它们的安全性和有效性已在其他无法治愈的神经系统疾病中得到证实。

干细胞移植治疗自闭症的给药途径

在这项研究中，我们通过鞘内注射BMMNC，因为与其他给药途径相比，这是一种相对微创且有效的手术。自闭症患者血脑屏障渗透性的改变进一步允许移植细胞迁移到有炎症的大脑区域并进行修复过程。在静脉内给药的情况下，肺通道是主要障碍。施用的细胞被困在肺部，影响到达目标器官的细胞体积。

临床发现

本研究采用ISAA和CARS来评估细胞移植的治疗效果。

ISAA是专门为印度自闭症患者群体开发的，旨在量化症状的严重程度并能够测量相关残疾。它有40个项目，分为6个领域，专门针对自闭症患者所经历的困难。它将症状按照强度升序从1到5进行分级。

• 分数<70表示没有自闭症，70-106表示轻度自闭症，107-153表示中度自闭症，>153表示重度自闭症。

然而，CARS是一种评估工具，它根据自闭症通常受影响的14个领域以及对自闭症特征印象的一个一般类别来评估。

• 行为分数低于30表示没有自闭症，30-36.5表示轻度或中度自闭症，高于36.5表示重度自闭症。ISAA和CARS的准确性、可靠性和有效性均已在印度人群中进行了测试，并被证明是合适的。

这项研究的结果显示，ISAA和CARS以及症状改善具有统计学上的显着改善。据观察，患者的年龄影响干预的结果。与5岁以上的儿童相比，5岁以下的儿童表现出更多的改善，这表明干预措施在较年轻的ASD人群中效果更好。还观察到，在诊断后5年内接受细胞移植的患者表现出更多的改善，这表明他们越早接受细胞移植，结果就越好。因此，在年轻时进行早期干预可以使自体干细胞移植在自闭症中获得最佳益处。在这项研究中，没有考虑基于CARS的严重程度，因为CARS中不包括少数认知成分，例如注意力不集中、反应延迟、异常记忆或学者能力。根据ISAA，无论严重程度如何，患者的病情都有所改善。此外，两种性别都显示出显着的进步。

客观神经影像学

FDG PET CT大脑扫描被用作接受多剂量细胞移植的患者的额外结果测量。它用于监测细胞水平干预的效果。这种功能性神经影像技术利用18-FDG来研究大脑的代谢活动。我们对86名患者进行了FDG PET CT扫描脑部的比较研究，结果证明了其对新陈代谢的平衡作用。代谢低下的区域显示代谢增加，而代谢亢进的区域显示代谢减少。

神经康复对干预结果的影响

神经康复在这项研究的结果中起着至关重要的作用。这项研究中的大多数患者都就读于特殊学校，并自诊断以来一直在接受康复治疗。有证据表明神经康复可以上调神经可塑性。然而，据观察，干细胞移植和神经康复相结合所表现出的改善更多且更快实现。因此，可以假设，由于两种干预措施的协同作用，这些患者的功能恢复得以实现。

不良事件监测

在这项研究中，254名患者中有30名有异常脑电图和癫痫病史。这些患者在接受细胞移植之前接受了预防性抗癫痫药物。只有5名患者在使用药物进行干预后出现癫痫发作。癫痫发作的发生并不影响这些患者的干预结果。

结论

在这项研究中，鞘内注射自体干细胞联合神经康复治疗自闭症谱系障碍被发现是安全有效的。年龄较小[<10岁] 和诊断时间较短 [<5年] 的患者的干预结果明显更好。这表明年轻时的早期干预可以改善这些患者的生活质量并帮助他们融入主流生活方式。患者的临床改善也与细胞移植后PETCT扫描的客观代谢改善相关。

干细胞移植与神经康复相结合可作为自闭症谱系障碍的治疗策略。它解决了神经功能异常的核心问题，并导致症状显着改善。这项研究有助于推动干细胞治疗自闭症谱系障碍领域的研究进展。

参考资料：Sharma AK, Gokulchandran N, Kulkarni PP, Sane HM, Sharma R, Jose A, Badhe PB. Cell transplantation as a novel therapeutic strategy for autism spectrum disorders: a clinical study. Am J Stem Cells. 2020 Dec 25;9(5):89-100. PMID: 33489466; PMCID: PMC7811933.

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