什么是细胞疗法简介

目录

• 什么是细胞疗法？
• 细胞疗法的类型
  • 基于干细胞的细胞疗法
  • 非干细胞的细胞疗法
• 多细胞疗法
• 细胞疗法的监管

什么是细胞疗法？

使用细胞产品作为治疗方法并不是一个当代的概念；文献可以追溯到19世纪末^，当时 Charles Édouard Brown-Séquard 开创了抑制人类衰老的器官疗法（使用器官提取物作为医疗方法）。¹虽然这作为一种抗衰老疗法失败了，但它确实引起了人们对使用细胞作为治疗剂的讨论，这种疗法在现代已经广受欢迎。

术语“细胞疗法”是指将细胞材料转移到患者体内以达到治疗目的。这些细胞的来源可以是自体的（来自同一个人）或同种异体的（来自另一个人）。²干细胞疗法跨越多个治疗领域，包括免疫疗法、癌症疗法和再生疗法。在这里，我们希望介绍不同类型的细胞疗法，包括基于干细胞和非干细胞的单细胞疗法以及多细胞疗法。我们还深入研究监管机构如何处理基于细胞治疗的产品监管。

细胞疗法的类型

基于干细胞的细胞疗法

干细胞是非特化的自我更新细胞，可以分化成任何细胞类型。它们分化为某种细胞类型的潜力受到内部或外部信号的影响，这些信号引导这些细胞从增殖到特化进行重新编程。干细胞可以通过细胞疗法使用（用于治疗，例如通过移植）或靶向（即由致癌事件产生的癌症干细胞，例如导致肿瘤形成的基因突变），并分为以下几类：

• 多能干细胞 （PSC）是一种能够分化成几乎任何类型的特化细胞的干细胞。这些能力使它们成为有吸引力的治疗细胞来源。然而，来自人类胚胎的细胞（胚胎干细胞）出现了伦理问题，使其使用成为一种有争议的疗法。宿主的免疫排斥可能会引起其他问题。³临床试验正在进行中，以研究它们作为细胞分化和组织修复再生医学的临床功效。
• 成体干细胞 (ASC)是已发育但未分化的细胞，对于健康和替换死亡细胞至关重要。它们补充丢失的细胞，并可以通过产生祖细胞（未分化的干细胞，能够在特定器官或组织家族中专门化为多种不同的细胞类型）来促进细胞的生长或愈合。⁴这些细胞包括皮肤、神经、间充质和造血干细胞。这些细胞类型已被用于再生医学中，以在损伤后重新填充和重置组织稳态，并且由于有报告表明间充质干细胞在肿瘤生长的抑制和进展中发挥作用，因此正在研究用于治疗某些实体瘤。⁵
• 癌症干细胞 （CSC）存在于许多实体瘤和非实体瘤中。与其他干细胞一样，它们具有自我更新和分化的能力，并形成肿瘤的主体。自从首次在白血病中发现它们以来，它们就被认为是一个有前途的治疗靶点。这些细胞被认为与多种肿瘤恶性肿瘤有关，例如复发、转移和异质性，以及多药和放射耐药性。^6 , 7

非干细胞为基础的细胞疗法

非干细胞疗法通常使用从人体分离的体细胞，进行增殖、扩增并给予患者作为治疗/预防性治疗或诊断。⁸它们被用作酶、细胞因子和生长因子的体内来源。他们还用于癌症的过继细胞疗法（ACT）；用于移植细胞治疗代谢紊乱或作为支架细胞治疗开放性伤口损伤，例如烧伤或病变。分离和增殖技术取决于细胞类型、定位和具体用途。非干细胞疗法可分为免疫细胞类型和非免疫细胞类型。

• 非免疫细胞包括成纤维细胞、软骨细胞、角质形成细胞、肝细胞和胰岛细胞。由于技术障碍和支持疗效数据有限，非免疫细胞疗法（例如肝细胞移植）进展缓慢。然而，胰岛细胞移植已显示出治疗胰岛素缺乏、糖尿病和胰腺炎的前景，并已成为一些欧洲国家以及澳大利亚和加拿大的护理标准。⁹成纤维细胞疗法也被用作间充质干细胞（MSC）疗法的替代疗法。这是因为成纤维细胞比间充质干细胞更容易收获并且更强大，这使得它们对再生医学具有吸引力。¹⁰
• 免疫细胞包括树突状细胞、自然杀伤（NK）细胞和巨噬细胞。这些细胞可以通过生物工程来靶向特定抗原。这种修饰使它们能够用于治疗癌症、感染和自身免疫性疾病以及同种异体移植等适应症。¹¹工程免疫细胞具有合成受体。这些受体是通过将新基因引入细胞而产生的，以监视目标抗原，例如肿瘤表面蛋白。这些工程免疫细胞的例子包括嵌合抗原受体T细胞 (CAR-T) 和嵌合抗原受体 NK (CAR-NK) 细胞，它们已成为生物制药行业细胞治疗的流行平台。¹²非工程细胞，例如调节性 T 细胞、肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 和病毒特异性细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL)，已成功用作治疗药物。

多细胞疗法

多细胞疗法被定义为包含至少两种从分离的细胞或组织提取物中培养的干细胞和/或非干细胞类型的疗法。^13 , 14有一个新兴概念认为，与单​​细胞疗法（单细胞）相比，混合细胞类型（多细胞）对于促进长期组织修复非常重要，其基础是细胞间通讯，这种通讯在胚胎发生后持续存在并进入再生过程。¹⁵多细胞疗法的例子解释如下：

• ACT产品是一种多细胞疗法，包括不同的淋巴细胞谱系，包括T细胞和B细胞。基于ACT的策略涉及使用经过修饰的外周或肿瘤驻留免疫细胞来引发免疫反应。淋巴因子激活的杀伤细胞 (LAK) 是IL-2激活的外周血单核细胞。NK细胞、NKT细胞、T细胞都可以变成LAK细胞。LAK细胞释放细胞溶解介质，诱导肿瘤细胞死亡。细胞因子诱导的杀伤 (CIK) 细胞是淋巴细胞和NKT细胞的异质混合物，由 PBMC 或抗 CD3、IL-2、IL-1 和 IFN-γ 刺激骨髓细胞产生。LAK和CIK细胞均已用于治疗各种血液恶性肿瘤和实体瘤。¹⁶
• 基于支架的细胞产品是一种工程技术，可以从天然或合成聚合物构建的生物相容性 3D 基质种子组织中输送不同类型的细胞。另一方面，无支架产品是由用作组织类似物的密集细胞设计而成。这些细胞受到细胞分泌的、组织特异性的细胞外基质的保护，该基质形成并粘附在生物表面（例如开放性伤口）上。¹⁷
• 基质血管成分(SVF) 是从脂肪组织加工中获得的异质细胞混合物，由 ASC、粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、周细胞和内皮祖细胞组成。它们主要用于分离 ASC，但也正在研究在不同的临床环境中使用，以促进新血管形成、细胞修复和免疫调节。¹⁸ 
• 干细胞移植疗法涉及三种干细胞来源的移植：骨髓、外周血和脐带血。¹⁹它们通常用于身体干细胞受损（通常是由于血液恶性肿瘤或癌症治疗）的情况，以促进治疗后恢复并促进免疫系统耐受性。
• 骨髓抽吸 (BMA) 衍生疗法涉及采集骨髓，包括各种细胞类型，包括造血干细胞 (HSC)、祖细胞、间充质干细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、血小板、红细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和单核细胞。基于BMA的疗法涉及驱动组织修复和免疫调节的各种作用机制。²⁰

细胞疗法的监管

美国食品和药物管理局 (FDA) 根据《联邦法规》(CFR) 第21章第 127.3(d) 部分将人类细胞疗法和细胞疗法产品定义为：“含有或由以下人类细胞或组织组成的物品”用于植入、移植、输注或转移到人类受体中”。²¹细胞疗法分为疫苗、血液和生物材料，再细分为细胞基因产品和组织产品。

根据美国基因与细胞治疗学会 (ASGCT) 的报告，截至2023年底，全球已批准65种非转基因细胞疗法。

²²截至2023年6月，FDA已批准22种细胞疗法，其中8种产品为脐带血衍生物，6种为CAR-T细胞疗法。²³话虽这么说，细胞疗法正在成为治疗许多适应症的既定治疗形式，包括癌症和再生医学，并且许多新产品正在临床试验中。   

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