间充质干细胞–类风湿性关节炎的新治疗策略

类风湿性关节炎（RA）是一种全身性自身免疫性疾病，其特征是关节慢性炎症和骨质破坏。传统抗风湿药物由于全身给药、靶向性差等原因，治疗效果不理想，且副作用较大，包括骨髓抑制、肝肾功能损害、恶性肿瘤等。因此，间充质干细胞（MSC）参与的治疗被提议用于类风湿关节炎的治疗，因为它们具有免疫抑制和组织修复作用。该综述总结了间充质干细胞参与通过抑制炎症和促进组织再生治疗RA的进展，并预测了其潜在的临床应用。

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简介：类风湿性关节炎（RA）是一种自身免疫性疾病，全球患病率超过1%。患者多为中老年人，女性患病率高于男性。滑膜和关节炎症导致RA骨质破坏和畸形。RA的发病机制涉及促炎细胞因子和免疫系统的激活。各种免疫细胞产生许多促炎细胞因子，导致关节和滑膜炎症。

目前，治疗RA常用的药物有糖皮质激素（GC）、非甾体类抗炎药（NSAID）、缓解病情抗风湿药（DMARD）以及肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂等生物制剂。然而，传统的类风湿性关节炎药物通常只是通过减轻疼痛和炎症来缓解症状，并不能消除病因，因此效果并不理想。不到一半的RA患者处于缓解期，10%–15%发展为难治性RA。此外，传统药物治疗RA缺乏特异性且需要高剂量，会导致一系列副作用。例如，高剂量的GC可能导致库欣综合征、高血压和糖尿病。

鉴于传统治疗药物的缺点，间充质干细胞（MSC）因其免疫调节特性和组织再生能力而受到越来越多的关注。间充质干细胞具有低免疫原性和归巢特性，可定向迁移至受损组织或炎症部位。

作为一种多组织来源的细胞，间充质干细胞可以很容易地从许多组织中分离出来。MSC的多能分化特性使其在再生医学中得到广泛应用。此外，间充质干细胞通过直接接触、分泌可溶性因子或细胞外囊泡来调节免疫、抑制炎症。因此，当用于RA治疗时，MSCs可调节免疫、抑制炎症，并分化为成骨细胞和软骨细胞以修复受损的关节组织（方案1）。

本文讨论了间充质干细胞通过抑制炎症和促进组织修复在类风湿关节炎治疗中的应用，如表1所示，并对其潜在的临床应用前景进行了展望。

干细胞治疗类风湿关节炎的关键机制之一-抑制炎症

RA是一种自身免疫性疾病，其发病机制涉及先天免疫、获得性免疫、细胞因子和细胞内信号传导。MSC的抗炎作用是通过与免疫细胞相互作用来实现的。细胞间接触、旁分泌作用和细胞外囊泡介导免疫调节过程。MSCs产生一系列参与免疫调节轴的可溶性因子，如转化生长因子-β1（TGF-β1）、前列腺素E-2（PGE-2）、肝细胞生长因子（HGF）、吲哚胺吡咯2 、3-双加氧酶 (IDO)、一氧化氮 (NO) 和白细胞介素 10 (IL-10)。

尽管一般认为MSCs的免疫调节功能主要由可溶性因子实现，但MSCs衍生的细胞外囊泡（MSC-EVs）也介导免疫调节反应。EV是涂有磷脂双层的纳米囊泡，可将生物活性分子从亲代细胞转移到受体细胞，例如蛋白质、脂质和核苷酸。MSC-EV是内体衍生的囊泡，大小为100-200nm。MSC-EV既不表达主要组织相容性复合体分子，也不表达共刺激分子。此外，MSC-EVs抑制活化T细胞的发育，同时促进调节性 T细胞 (Treg) 的产生。此外，MSC-EVs抑制B细胞增殖、分化和免疫球蛋白产生。在先天免疫中，MSC-EV促进M2巨噬细胞极化，减少促炎细胞因子，增强抗炎细胞因子。

干细胞治疗类风湿关节炎的关键机制之一-促进组织再生

RA是一种全身性多关节炎，可能对骨骼和关节软骨造成进行性损伤。RA的一个主要特征是骨侵蚀。骨侵蚀主要以三种形式发生：关节边缘和软骨下骨的局部骨侵蚀、发炎关节周围的骨侵蚀和骨质疏松。骨侵蚀发生在RA发病早期，有时发生在诊断后几周。超过10%的患者在发病8周后出现骨侵蚀，60%在发病1年后出现骨侵蚀。

RA患者的骨侵蚀随着疾病的进展而发展，导致关节损伤和功能障碍。组织修复机制主要包括两个方面。首先，间充质干细胞通过旁分泌作用下调破骨细胞生成和促炎细胞因子，并抑制RA中的骨和软骨侵蚀。其次，间充质干细胞直接分化成成骨细胞和软骨细胞以替代受损的关节组织。

干细胞治疗类风湿关节炎的临床试验

RA治疗仍然是一个重大挑战。尽管有几种常规药物可供使用，但它们的治疗效果有限，并且常常伴有一系列副作用，如肝肾功能损害和感染风险。过去几年间间充质干细胞在RA临床前和小规模临床试验中显示出有希望的结果。以下是过去十年间间充质干细胞治疗RA的代表性临床试验（表2）。

间充质干细胞的来源	注册	治疗	阶段	参考
间充质干细胞	172名患者	DMARDs，含/不含4.0×107个细胞/患者，静脉注射	一期/二期	[ 154 ]
间充质干细胞	64名患者	2.0×107个细胞/患者，静脉注射	一期/二期	[ 155 ]
间充质干细胞	9名患者	2.5×107、5.0×107或 1.0×108细胞/患者通过静脉输注	第一阶段	[ 156 ]
间充质干细胞	105名患者	1.0×106细胞/公斤体重 (BW) 通过静脉输注	一期/二期	[ 157 ]
间充质干细胞	63名患者	1.0×106个细胞/(kgBW)，通过静脉输注，有/无肌内输注IFN-γ	一期/二期	[ 39 ]
骨髓间充质干细胞	9名患者	1.0×106个细胞/(kgBW) 通过静脉输注	第一阶段	[ 158 ]
骨髓间充质干细胞	30名患者	42±4.0×106细胞膝内注射	一期/二期	[ 159 ]
间充质干细胞	53名患者	1、2或4.0×106个细胞/(kgBW)静脉输注3次	一期/二期	[ 160 ]
间充质干细胞	15名患者	2.0×108细胞/患者，静脉输注	一期/二期	[ 161 ]

这些试验探索了MSC的不同来源、剂量和患者群体。许多试验主要集中于评估间充质干细胞治疗RA的安全性和可行性。在这些临床试验中，UC-MSCs是最常用的。

2013年，王等人进行了两项研究。一项研究纳入了172名RA患者。患者接受DMARD联合同种异体UC-MSC（2.0×107/患者），并单独使用DMARD作为对照。治疗后8个月内未观察到严重不良反应。联合治疗组临床评分及血清炎症因子水平优于对照组。另一项研究纳入了64名RA患者，在接受相同治疗后观察了三年。同样，患者的病情也明显好转，并且没有出现严重的不良反应。

2018年，Park等人将9名RA患者分为三组，接受不同浓度的UC-MSC静脉输注。三组患者分别接受2.5×107、5.0×107或1.0×108UC-MSCs静脉输注。治疗后未见明显毒性反应。此外，受试者的血清炎症因子和关节疾病活动评分均下降。需要注意的是，MSCs浓度越高，治疗效果越好。

2020年，中国重庆陆军军医大学大坪医院干细胞与再生医学科发表了一项研究论文，文献综述表明63名难治性RA患者接受了联合或不联合IFN-γ的UC-MSC治疗。有趣的是，间充质干细胞加干扰素γ治疗组的患者比非联合治疗组的患者有更高的反应率。综上所述，这些研究再次提示MSCs的治疗效果与某些炎症因子之间可能存在“许可”关系。此外，间充质干细胞表现出的不同治疗效果可能与患者之间的差异有关。

除脐带外，间充质干细胞也来自骨髓。

在一项研究中，9名难治性RA患者接受了1.0×106BM-MSCs/kg静脉输注。12个月随访后，患者临床评分明显下降，Treg/Th17比例上升。

2018年，伊朗马什哈德医科大学风湿病研究中心在一项研究中，30名RA患者被随机分配到治疗组或安慰剂组。将 BM-MSC注射到15名RA患者的膝盖中。经12个月随访，未发现不良反应。此外，患者的临床表现也得到改善。总之，MSCs静脉注射和局部注射均取得了良好的临床效果。然而，RA是一种累及多个关节的全身性疾病，全身注射更有利于MSC到达受影响的关节。因此，临床试验中静脉注射比局部注射更常见。

总体而言，这些研究报告表明，间充质干细胞疗法治疗类风湿关节炎似乎是安全的，几乎没有明显的不良反应。患者通常能很好地耐受间充质干细胞输注。虽然出现了令人鼓舞的疗效迹象，但在显著改善RA临床症状方面，结果通常不尽相同。使用间充质干细胞治疗后，疾病活动度评分得到改善，炎症指标下降，关节功能增强。然而，这些效果在不同的试验和患者身上各不相同。

挑战及展望

此外，确定间充质干细胞治疗风湿性关节炎的最佳剂量和给药途径仍是一项持续的挑战。人们使用了不同的剂量和途径来输送间充质干细胞，但最有效的方法尚未确定。该研究使用了不同来源的间充质干细胞，如骨髓、脂肪组织和脐带。

不同来源的间充质干细胞的特性和疗效可能各不相同，选择何种间充质干细胞来源可能会影响治疗效果。不同来源的间充质干细胞可使治疗策略具有灵活性，但优化方案并了解每种来源的具体益处和局限性对于推进基于间充质干细胞的RA治疗仍然至关重要。

研究人员还探索了间充质干细胞疗法与其他疗法（如DMARDs）的结合，以评估协同作用并改善治疗效果。虽然间充质干细胞与现有的RA治疗方法相结合在理论上很有前景，但要验证这些组合疗法的有效性、安全性和长期疗效，还需要更可靠的临床证据。需要进行更多高质量的研究，以确定最有效、最安全的组合方案。此外，患者的特异性因素（如病程、严重程度和个体免疫反应）可能会影响对间充质干细胞疗法的反应。了解这些因素对于确定RA治疗的最佳候选者至关重要。

总的来说，在临床前研究中，应该探索更多的方法来提高间充质干细胞在RA治疗中的抗炎和组织修复潜力。间充质干细胞在RA治疗中的临床应用和推广需要通过标准化的治疗方案、大规模的临床研究和安全性监测来解决其困难和挑战。

结论

总之，间充质干细胞参与的策略因其优异的抗炎和组织修复能力而成为治疗RA的一种有前途的治疗方式。通过探索间充质干细胞与类风湿关节炎炎症微环境之间的相互作用机制，研究人员将开发更多的策略来改善间充质干细胞的功能。尽管间充质干细胞的大规模临床应用和推广还存在许多问题有待解决，但在可预见的未来，间充质干细胞将在RA的临床治疗中发挥更重要的作用。

参考资料：C. Li, Y. Sun, W. Xu, F. Chang, Y. Wang, J. Ding, Mesenchymal Stem Cells-Involved Strategies for Rheumatoid Arthritis Therapy. Adv. Sci. 2024, 2305116. https://doi.org/10.1002/advs.202305116

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