10项研究239糖尿病患者证明干细胞治疗糖尿病是安全有效的康复方案

一项由贵州医科大学附属医院等机构的研究团队进行的荟萃分析，总结了间充质干细胞移植治疗1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)的疗效和安全性。研究人员从多个数据库中筛选了符合条件的研究，并最终纳入了10项临床试验，共239名糖尿病患者，其中包括4项T1DM和6项T2DM的研究。

背景

糖尿病（DM）的发病率逐年上升，根据国际糖尿病联盟的数据，2017年全球估计有451万成年人患有糖尿病，预计到 2045 年这一数字将达到693万。

1型糖尿病（T1DM）是一种自身免疫性疾病，免疫攻击导致胰岛细胞破坏，引起与胰岛素绝对缺乏相关的胰岛炎症，最终发生各种相关并发症，给患者带来严重伤害，对患者的生活质量和寿命产生负面影响。

2型糖尿病（T2DM）是最常见的糖尿病类型，约占成人的90%。其主要发病机制是机体对胰岛素不敏感，胰岛β细胞功能受损。

目前，口服降糖药和胰岛素都无法治愈糖尿病；这些治疗会增加并发症的风险，例如低血糖、胃肠不适、心力衰竭和非典型骨折。

胰岛移植理论上可以治愈糖尿病，但由于供体来源缺乏、易发生免疫排斥并发症以及胰岛分离困难等原因，该方法受到限制。

近年来，基于干细胞的移植在糖尿病治疗中显示出优势。与胚胎干细胞不同，使用间充质干细胞 (MSC) 治疗糖尿病不存在致瘤风险或伦理问题。间充质干细胞移植具有来源广泛、易于获取，自我更新能力强、多分化潜能强、免疫原性低、分泌多种细胞因子等生物学特性，并且不存在伦理争议，是一种很有吸引力的选择。在埃及进行的一项动物研究中，注射了分化的MSCs的T1DM大鼠的血糖水平在2个月后恢复正常。

• Vanikar等人的研究显示， 11名1型糖尿病患者中有1名报告在联合移植分泌胰岛素的脂肪组织 MSCs 和造血干细胞后，胰岛素需要量和HbA1c水平显著下降，C肽 (CP) 水平升高。研究表明，注射脂肪组织 MSCs 可通过抑制骨骼肌中Mitsugumin53的增加来降低2型糖尿病大鼠的胰岛素抵抗。
• Bhansali等人发现，经过 12个月的随访，参与者的HbA1c水平和胰岛素需要量显着下降，他们的空腹C肽水平 (F-CP) 没有显著变化，空腹血糖升高。
• 刘等人。一项研究报告称，随访结束时受试者的F-CP水平增加，但餐后2小时口服葡萄糖耐量测试CP水平与基线水平相比没有显著变化。

虽然上述研究结果均表明MSC对1型糖尿病和2型糖尿病均有治疗作用，但目前尚未见MSC对1型糖尿病和2型糖尿病疗效比较的研究，且已发表的研究大多样本量较小，验证不足。

因此，我们对间充质干细胞对1型糖尿病和2型糖尿病的疗效差异及安全性进行荟萃分析，旨在为糖尿病的临床诊治提供理论依据。

10项研究239糖尿病患者证明干细胞治疗糖尿病是安全有效的康复方案

方法：我们系统地检索了 PubMed、ScienceDirect、Google Scholar、CNKI、EMBASE、Web of Science、MEDLINE 和 Cochrane Library，查找自数据库建立至2020年11月发表的研究。两名研究人员根据纳入和排除标准独立筛选了确定的研究。使用固定或随机效应模型计算了纳入研究数据的组合标准均数差 (SMD) 和 95% 置信区间 (CI)。

结果

搜索结果

我们根据搜索条件找到了2270篇可能纳入研究的研究文章。阅读标题和摘要后，我们发现2230篇研究在目的、目标、干预措施和/或措施方面不相关，因此被排除在外。阅读剩余的40篇论文后，我们又排除了30篇。最终，10项临床研究（共239名糖尿病患者）被纳入荟萃分析。其中92例为1型糖尿病患者，147例为 2型糖尿病患者，6项研究设有对照组，143名患者接受了MSCs治疗，96名患者作为对照。研究筛选过程的详细信息如图1所示。

纳入研究的特征

表1中纳入研究的临床数据发表于2011年至2017年，样本量为6至61。这10项研究中，8项在中国进行，1项在印度进行，1项在瑞典进行。干预方案包括剂量范围为 (0.88±0.05) ×10⁶至 (1.2±0.3) ×10⁹的MSCs ，随访期为6至36个月。

缩写：BMI体重指数、HbA1c糖化血红蛋白、FBG空腹血糖、DM糖尿病、T1DM 1型糖尿病、T2DM2型糖尿病、SPD胰腺十二指肠上动脉、hBM-MSCs人骨髓间充质干细胞、hUC-MSCs人脐带间充质干细胞、WJ- MSCs华通氏胶间充质干细胞、AD-MSCs脂肪间充质干细胞、PD-MSCs胎盘间充质干细胞

干细胞治疗对糖尿病患者糖化血红蛋白（HbA1c）的影响

4项试验设有实验组和对照组，其中一项试验的随访期少于12个月。因此，我们分析了三项的HbA1c测试。我们观察到，12个月后，MSC治疗组的T1DM患者的HbA1c水平低于对照组，但差异无统计学意义（图2）；然而，MSC治疗组的T2DM患者的HbA1c水平略高于对照组。

在随访结束时，MSC治疗组的HbA1c较基线水平显著下降（图3）。T1DM和T2DM患者的亚组分析显示，接受MSC治疗后，T1DM患者的HbA1c无显著变化（图3）。接受MSC治疗的T2DM患者在接受MSC治疗后，HbA1c水平发生显著变化（图3）；然而，在3个月或12个月的随访中未发现显著变化（表2）。

干细胞治疗对空腹血糖（FBG）的影响

六项试验报告了FBG水平，两项研究有对照组，可以提取数据。在随访期结束时，MSC治疗组和对照组之间没有显著差异（图4）。

从基线到随访期结束，MSC治疗患者的FBG水平显著下降（图5）。接受MSC治疗的T1DM患者的FBG在随访结束时出现显著变化（图5），但T2DM患者的FBG无显著差异（图5）。

同样，在6个月或12个月的随访中也未发现FBG水平的显著变化（表3）。

干细胞治疗对餐后血糖（PBG）的影响

对纳入的4项试验（共52例患者）的PBG水平进行了分析。随访结束时，MSC治疗组的PBG显著降低（图6）。T2DM患者的FBG降低幅度（图6）显著小于T1DM患者，随访结束时，MSC治疗组的T1DM患者的 PBG显著下降（图6）。

干细胞治疗对空腹C肽（F-CP）的影响

4项试验报告了F-CP水平，然而，随访结束时MSC治疗组与对照组之间无显著差异（图7）。T1DM患者的 F-CP水平在MSC治疗组中高于对照组（图7）。

MSC治疗组的T2DM患者F-CP水平低于对照组，随访后MSC治疗组的F-CP水平较基线水平明显升高（图8）。

随访6个月和12个月后MSC治疗组的F-CP水平均明显升高（表4）。

干细胞治疗对糖尿病患者胰岛素需求的影响

七项试验包含了随访期结束时74 名患者的胰岛素需求信息。结果发现MSC治疗组的基线胰岛素需求发生了显著变化（图9）。

在随访3、6和12个月后，MSC治疗组的2型糖尿病患者胰岛素需求显著减少（表5）。

20% (3/15) 的1型糖尿病患者停用胰岛素，66.7% (8/12) 的患者每日胰岛素需求量较基线下降超过50%。在另一项1型糖尿病研究中，胰岛素需求量较基线显著下降。在2型糖尿病研究中，有5项研究详细记录了胰岛素需求量的下降。总体而言，37% (20/54) 的患者实现了胰岛素独立，48.5% (33/68) 的患者胰岛素需求量下降超过50%。

不良事件

两项研究报告了轻微的低血糖发作，但均不严重。2例患者报告了恶心和呕吐，2项研究中观察到6例患者在输注过程中出现轻度和短暂性发热，2例患者观察到动脉穿刺部位出血。随访期间未观察到严重或慢性副作用或遗留影响，这表明MSCs在治疗DM方面相对安全。

讨论

我们对10项研究（共239名患者）进行的荟萃分析显示，与基线水平相比，糖尿病患者接受MSC治疗后，其HbA1c、FBG、PBG、F-CP和胰岛素需求发生了显著变化。

纳入的研究探讨了MSCs治疗对2型糖尿病患者的有效性，发现患者胰岛素需求量显著减少，C肽增加。其他研究报告称，自体MSCs对动物和1型糖尿病患者有效。这些结果与我们的发现一致，支持MSC移植是治疗糖尿病的有效方法。

在临床实践中，FBG和餐后2小时血糖是诊断糖尿病的标准，因为它们反映了胰岛细胞的功能，尽管还有其他影响因素。HbA1c水平反映过去8至12周的血糖控制情况，是衡量糖尿病控制情况的指标。我们的荟萃分析发现，间充质干细胞治疗后，FBG、PBG和HbA1c的基线水平显著下降。亚组分析发现，T1DM患者的FBG和PBG下降幅度较T2DM患者变化幅度更大；MSC治疗组的T1DM患者在12个月的随访后HbA1c水平低于对照组。由此可见，MSC对糖尿病患者的血糖调节具有治疗作用，且对T1DM患者的获益更为明显。

我们的荟萃分析显示，间充质干细胞治疗的T1DM组F-CP水平升高，且高于对照组，而12个月后，MSC治疗的T2DM组的F-CP水平也升高。F-CP水平是胰岛细胞胰岛素分泌功能的指标，水平升高表明胰岛素分泌增加。胰岛素分泌的增加可能是由于分泌胰岛素的B细胞扩增，或者是剩余B细胞胰岛素分泌增加的结果。我们的结果还发现，纳入的7项研究报告MSC治疗后胰岛素需求量与基线相比显著减少。在随访3、6和12个月的T2DM患者中也发现了类似的结果；但由于试验的局限性和数据的缺乏，无法计算出T1DM患者在每次随访中胰岛素需求量的变化。

综上所述，MSCs在减少胰岛素需求方面的疗效在纳入的研究中是一致的，并且在大多数研究的随访结束时仍能维持。然而，还需要有完整数据和更长时间随访的研究。我们发现间充质干细胞治疗1型糖尿病方面比干细胞治疗2型糖尿病更有益。

结论

MSCs可以改善糖尿病患者的血糖控制，可用于短期内安全有效地治疗糖尿病，尤其是1型糖尿病。但长期效果的检测需要更长的随访期、更大的样本量和更多的试验。此外，在所有10项研究中，接受MSC治疗的糖尿病患者均未观察到严重不良事件或显著的低血糖事件。因此，MSC移植被认为是一种安全的糖尿病治疗方法。

参考资料：Li, Y., Wang, F., Liang, H. et al. Efficacy of mesenchymal stem cell transplantation therapy for type 1 and type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis. Stem Cell Res Ther 12, 273 (2021). https://doi.org/10.1186/s13287-021-02342-5

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