不止皮肤病！银屑病还可能引起多种“共病”,干细胞治疗银屑病的临床潜力

银屑病是一种常见的皮肤病，影响约1%–3%的人口，造成巨大的医疗、社会和经济负担。银屑病涉及多个器官，常合并肥胖、糖尿病、血脂异常和高血压。由于降脂药和抗糖尿病药物对银屑病有益，代谢异常可能在银屑病中起致病作用。

银屑病不仅仅是皮肤病，而是一种全身性疾病，与肥胖、糖尿病和代谢综合征等代谢性疾病并存。银屑病的炎症级联影响整个机体的新陈代谢，炎症的持续影响可能引发深刻的新陈代谢变化。代谢异常可影响疾病的发生、发展、疗效和预后，代谢失调影响银屑病的机制为开发有效的临床诊断、治疗监测和进一步发现基于代谢的新治疗靶点提供了巨大的潜力。

以往的研究表明，代谢紊乱表现为银屑病患者血液循环和受累皮肤中的葡萄糖、氨基酸和脂质水平异常。这些代谢变化可以独立发生，也可以依赖发生。新陈代谢与银屑病角朊细胞之间的联系如图1所示。尽管银屑病的代谢组学变化已广为人知，但其潜在机制尚不清楚。

本综述重点探讨各种代谢紊乱对银屑病的影响及其治疗银屑病的方法。

葡萄糖代谢

糖代谢不仅为细胞功能提供ATP，而且是脂质和非必需氨基酸合成的重要碳源，从而支持细胞的持续生长。多项研究表明银屑病与糖代谢异常有关。

血液循环中葡萄糖水平的变化：大量流行病学研究表明，银屑病容易引发2型糖尿病，且银屑病的严重程度与2型糖尿病的发生风险呈正相关。此外，牛皮癣患者的血糖水平明显高于健康人。

一项大型队列研究表明，银屑病会增加罹患2型糖尿病的可能性，这可能是由促炎因素介导的，而且这种区别并不局限于老年人，也见于较年轻的年龄组。同样，荟萃分析显示，糖尿病、胰岛素抵抗和代谢综合征的风险更高，尤其是在严重银屑病患者中。

2型糖尿病的主要致病因素是胰岛素抵抗。有证据表明炎症因素对胰岛素抵抗的发展有贡献。在银屑病中，激活的骨髓树突状细胞产生IL-23和IL-12，促进Th22、Th17和Th1细胞的增殖和分化，导致促炎细胞因子的过量产生，包括干扰素-γ (IFN-γ)、IL-1、IL-6、IL-12、IL-17、IL-22、IL-23和TNF-α。这些促炎细胞因子进入血液循环，这种现象被称为“炎症皮肤行进”。这些促炎因子的释放可引发慢性全身炎症，从而导致肥胖、高血压、胰岛素抵抗和代谢综合征。

银屑病皮肤的葡萄糖代谢：在银屑病病变中，角质形成细胞的特点是高水平的葡萄糖代谢和乳酸产生。除了紫外线引起的皮肤增生或伤口愈合过程中，银屑病病变还表现出葡萄糖转运蛋白（GLUT1）表达水平升高。在银屑病样疾病的小鼠模型中，抑制GLUT1可减少炎症和表皮增生。

最近的研究表明，CD147通过与GLUT1相互作用上调葡萄糖摄取，从而增强糖酵解活性并加剧银屑病的炎症。

脂质代谢

脂质不仅是细胞膜双层的主要成分，而且在调节细胞增殖、细胞凋亡和炎症等多种生物过程中发挥着关键作用。银屑病患者的血脂异常患病率高于对照组。对几项横断面研究和病例对照研究的回顾表明，银屑病与血脂异常显着相关，这由这两种疾病之间的正相关性证明（比值为1.04至5.55）。

此外，血脂异常的发生率与银屑病的严重程度有关（轻度银屑病的比值为1.10至3.38，重度银屑病的比值为1.36–5.55）。

目前的证据表明，银屑病皮损中的炎症介质可以进入循环系统，从而通过扰乱脂肪代谢诱发血脂异常。越来越多的证据表明，血脂异常是导致牛皮癣的重要危险因素，会使现有病例恶化，并强调了减肥在改善超重人群的牛皮癣严重程度方面的潜在益处。

氨基酸代谢

循环中氨基酸水平改变：与健康人相比，银屑病患者血浆中23种氨基酸上调（包括必需氨基酸和支链氨基酸），14种氨基酸下调（包括谷氨酰胺、半胱氨酸和天冬酰胺）。支链氨基酸 (BCAA)，包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，可通过激活mTORC1增强氧化应激和炎症。

皮肤病变中氨基酸含量改变：除了循环系统之外，银屑病患者和健康人皮肤中的氨基酸水平也不同。银屑病患者皮肤中的谷氨酰胺水平低于正常健康个体的皮肤。相反，银屑病患者皮肤中的LAT1（L 型氨基酸转运体 1）水平升高。谷氨酰胺水平低可能是由于消耗增加，导致免疫细胞和角质形成细胞增殖增加。

治疗银屑病的方法有哪些？

01

抗糖尿病药物对银屑病的益处

噻唑烷二酮类（TZD）：多项双盲随机对照试验 (RCT) 已证明TZD治疗银屑病的益处，尤其是吡格列酮。TZD是一类重要的过氧化物酶体增殖激活受体-γ (PPAR-γ) 激动剂，被广泛用作治疗糖尿病的胰岛素增敏剂。口服吡格列酮使银屑病面积和严重程度指数 (PASI) 评分较基线 (PASI 75) 改善≥75%。

安全性方面，吡格列酮治疗不会增加肝转氨酶升高、体重增加、疲劳和恶心等不良反应的发生率。这些证据表明吡格列酮对银屑病是安全有效的。PPARγ激活剂诱导银屑病改善的潜在机制可以归因于抑制角质形成细胞增殖和皮肤炎症，刺激角质形成细胞分化，并通过降低甘油三酯、脂肪酸和LDL水平同时增加HDL水平来改善血脂状况（表格1）。

药品	牛皮癣的治疗效果	机制
噻唑烷二酮类 (TZD)	吡格列酮可改善银屑病面积和严重程度指数 (PASI) 评分，同时降低甘油三酯、脂肪酸和LDL水平；它还可增加HDL水平。	抑制角质形成细胞增生、皮肤炎症、刺激角质形成细胞分化。
基于GLP-1的疗法	GLP-1RA的使用可以改善牛皮癣症状，并导致体重减轻，改善内脏脂肪分布，并抑制脂肪因子活性。	GLP-1RA作用包括减少银屑病病变内的γ、δ和T细胞以及抑制IL-17分泌，从而减轻炎症反应。
二甲双胍	二甲双胍的使用可有效改善牛皮癣病变和身体质量指数 (BMI)。	二甲双胍具有胰岛素增敏作用和抗炎特性，并通过激活 AMPK 抑制角质形成细胞过度增殖。
SGLT2i	使用SGLT2i治疗会增加患牛皮癣的风险。	SGLT2i治疗会导致水和电解质水平失衡，从而引发皮肤干燥症，同时还会损害尿酸排泄并促进其在皮肤中的积聚。

基于GLP-1的疗法：胰高血糖素样肽1 (GLP-1) 受体激动剂和二肽基肽酶-4 (DPP-4) 抑制剂是有效的降血糖药。GLP-1是一种调节葡萄糖代谢的肠促胰岛素激素，而DPP-4是GLP-1的降解酶，通过激活GLP-1来降低血糖水平。研究表明，GLP-1受体激动剂 (GLP-RA) 可通过直接或间接的免疫调节作用改善银屑病症状，从而产生抗炎反应。

二甲双胍：二甲双胍是一种合成双胍类药物，被广泛用作治疗2型糖尿病的口服降糖药。临床数据显示，二甲双胍通过调节免疫反应来缓解牛皮癣。二甲双胍发挥胰岛素增敏作用和抗炎特性，并通过激活腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 来抑制角质形成细胞过度增殖，剂量反应分析证实了二甲双胍在糖尿病性银屑病患者中的安全性。

02

降脂药物对银屑病的益处

多项研究表明降脂药物对治疗牛皮癣有好处（见下文）。他汀类药物和贝特类药物是临床实践中治疗血脂异常最常用的药物。

他汀类药物：他汀类药物是一种胆固醇合成抑制剂。多项研究表明他汀类药物具有降低LDL水平和降低PASI评分的潜力。

他汀类药物对银屑病的治疗作用是通过降低炎症介质的表达水平实现的，氟伐他汀和辛伐他汀是通过抑制银屑病中趋化因子CCL20的释放，进而抑制CCL20与CCR6的相互作用而发挥抗炎作用的。

美伐他汀和阿托伐他汀均能抑制NF-kB活化，从而抑制TNF-a和趋化因子等炎症因子的释放（表格2）。

药品	治疗效果	机制
他汀类药物	他汀类药物能够有效降低LDL 水平并降低PASI评分。	氟伐他汀和辛伐他汀通过抑制银屑病中趋化因子CCL20的释放，进而抑制CCL20与CCR6的相互作用而发挥抗炎作用； 美伐他汀和阿托伐他汀通过抑制NF-kB的活化，从而抑制TNF-a等炎症因子及趋化因子的释放。
纤维酸类药物	使用氯贝特可有效降低循环甘油三酯水平，减轻内皮细胞肿胀，并减少表皮毛细血管增生。	机制尚不明确。

纤维酸类药物：贝特类药物是PPARα的激活剂，可降低甘油三酯、LDL和VLDL的循环水平，同时增加HDL。此外，贝特类药物可通过转录调控减轻炎症。纤维酸类药物对银屑病的益处尚未得到充分研究。一项针对两名患有高甘油三酯血症的银屑病患者的研究表明，每日服用750毫克氯贝特可降低循环甘油三酯水平，减轻内皮细胞肿胀和真皮毛细血管增生。

03

干细胞技术在治疗银屑病中的潜力

目前银屑病的常规治疗尚无有效的根治方法，而随着医学技术的发展，一种新型的治疗手段——干细胞疗法，有望突破免疫性疾病的治疗瓶颈，为银屑病治疗提供新的解决办法。

在干细胞治疗银屑病的临床研究中，目前已有五个项目通过国家卫健委备案。

2022年8月5日，中南大学湘雅医院在Nature子刊《signal transduction and targeted therapy》发表间充质干细胞治疗银屑病最新临床研究结果。

本研究在国际上首次完成采用人脐带来源间充质干细胞（UMSCs）治疗银屑病的1/2a期单臂临床研究（注册临床试验号 NCT03765957）。

研究发现：同种异体UMSCs的移植对银屑病患者安全且部分有效，尤其对女性银屑病患者；较低水平的基线Treg细胞数量预示着更好的治疗反应，可能是UMSCs有效治疗银屑病的预测因素。

本项临床研究证实了人脐带来源间充质干细胞在银屑病治疗中的有效性、安全性，并探讨了其可能的作用机制，为未来银屑病治疗开辟了崭新的医疗新技术，开拓了银屑病治疗新方向，代表着中国银屑病的干细胞临床研究领域新的突破。

2024年，由中南大学湘雅医院皮肤科牵头的《干细胞在银屑病研究领域和临床试验的专家共识》在国际杂志Aging and disease在线发表。该共识为国际首部指导干细胞在银屑病治疗领域中的共识，来自美国、英国、瑞典、印度等干细胞研究领域及皮肤科领域的专家参与制定，以期更好地指导干细胞合理、安全、有效地用于银屑病的治疗。

该共识明确了银屑病治疗常用的干细胞类型、干细胞治疗银屑病的方法、剂量和途径，以及干细胞治疗银屑病的临床评价。

此外，此共识还规范了干细胞及其相关产品的采集、制备、保存和质量控制过程，为银屑病干细胞治疗领域提供了最新的具体参考标准和实践指南。

干细胞针对银屑病可能有以下优点：

①对适应性免疫和固有免疫都有较强的免疫抑制作用，阻止免疫细胞对皮肤的损伤，从病因上干预银屑病；

②干细胞分泌的活性因子和多种有效成分，可以重建皮肤免疫微环境，具有抑制炎症、调控免疫的效果；

③干细胞具有自我修复功能，针对银屑病导致的皮肤损害所产生的皮疹、红斑、皮屑、瘙痒等症状有良好的改善作用；

④干细胞可以修复因受损导致的皮肤损害，并促进新的健康皮肤的产生。

04

其他治疗

调整饮食习惯：研究发现，调整饮食习惯可改善银屑病症状。周等研究发现，高脂饮食可导致IL-1、IL-6、TNF-α增多，促进银屑病的发展。咪喹莫特诱发的小鼠模型研究发现，高脂饮食可激活T细胞产生IL-17，尤其影响肠道通透性，并可激活单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞过度增殖，甚至诱导角质形成细胞活化，加剧银屑病进展。

因此，对于肥胖的银屑病患者来说，健康饮食可以改善肥胖和银屑病症状。健康的饮食习惯包括低热量饮食、地中海饮食和无麸质饮食。此外，强烈建议银屑病患者戒烟戒酒，积极进行定期体育锻炼。上述生活方式可以增强药物干预的疗效，促进银屑病的长期缓解。

减肥手术：研究结果显示，减肥手术可改善银屑病患者的症状，因为它能有效降低T细胞的炎症活性，改善胰岛素敏感性，从而减轻与银屑病相关的全身炎症反应。Egeberg等人的研究表明，接受减肥手术的人患牛皮癣的风险显著降低。然而，仍需要进一步的临床试验来更全面地验证这种治疗方法。

总结

在银屑病中，银屑病皮损和血浆中糖酵解和谷氨酰胺代谢增强以及脂肪酸组成改变导致角质形成细胞过度增殖和炎性细胞因子分泌。代谢改变与MTORC信号通路和转录因子（如HIF和S6K1）的激活有关。因此，MTORC1可以作为治疗银屑病的靶点。未来治疗银屑病的主要方向如下：

• 一、在传统药物治疗中，糖尿病药物和降脂药物包括TZD、GLP-1 RA、二甲双胍、他汀类和贝特类药物，它们可以改善代谢水平和银屑病症状。

• 二、随着近年来，干细胞技术高速发展，为难以根治的银屑病的治疗开辟了崭新的应对技术，开拓了银屑病的治疗新方向，干细胞有望被用作治疗银屑病的新方法。

• 三、临床上，控制代谢性疾病是银屑病治疗效果的提升，有些情况下，仅通过局部治疗或局部光疗，甚至无需全身干预，即可显著改善银屑病病情。

因此，对于伴有代谢性疾病的银屑病患者，应实施代谢治疗与银屑病主要治疗相结合的综合治疗方案，以银屑病治疗为主，辅以代谢治疗和生活方式改变，实现银屑病的整体、全面治愈。

参考资料：Liang, Y., Wang, Y., Peng, A., Li, J., & Zhang, K. (2024). Molecular mechanisms and drug therapy of metabolism disorders in psoriasis. Journal of Dermatological Treatment, 35(1). https://doi.org/10.1080/09546634.2024.2375580

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