骨髓、羊膜、神经、脂肪、脐带和胎盘干细胞的来源及临床应用

干细胞是具有独特自我更新能力和分化成多种细胞谱系的细胞类型。它们被认为是组织和器官的组成部分。

近几十年来，干细胞已被研究并用于修复和再生医学。对这些细胞进行分类的一种方法是基于它们的分化能力。

• 全能干细胞可以产生胚胎的任何细胞，也可以产生胚胎外组织。
• 多能干细胞仅限于三个胚胎胚层中的任何一个；但是，它们不能分化成胚胎外组织。多能干细胞只能分化成一种生殖系组织。
• 寡能干细胞和单能干细胞见于已形成细胞谱系的成人器官组织。区分这些细胞的另一种方法是基于它们的来源。

干细胞可以从不同的来源提取，包括骨髓、羊膜细胞、神经、脂肪组织、脐带和胎盘组织。干细胞在现代再生医学中的作用始于20世纪50年代，1956 年首次进行骨髓移植。

目前，干细胞疗法已用于治疗一系列临床疾病，而不仅仅是传统的来源，用于治疗遗传性血液疾病，并取得了巨大的成功。在这方面，干细胞的新兴用途是它们有可能治疗疼痛状态和神经退行性疾病，如帕金森病和阿尔茨海默病。干细胞为神经退行性疾病带来了希望，可以替代某些疾病状态下受损的神经元。

本综述比较了来自这些不同来源的干细胞，并介绍了干细胞在现代医疗实践中的临床作用。

一、什么是骨髓干细胞：骨髓干细胞来源、功能、临床作用

骨髓干细胞，作为干细胞领域的重要成员，主要涵盖了两种主要的类型：造血干细胞（HSCs）和间充质干细胞（MSCs）。

骨髓干细胞在最初期是指骨髓造血干细胞，骨髓移植就是骨髓造血干细胞移植。

由于正常的生物过程，自我更新的组织需要干细胞来替代受损和衰老的细胞。造血干细胞衍生的髓系和淋巴系细胞都是相对短命的细胞类型，需要不断提供新分化的替代细胞。

造血干细胞 (HSC) 位于骨髓内，为正常生理和免疫功能所需的多种血细胞提供来源。这些细胞栖息在生理生态位中，这使得它们能够进行不对称分裂。当干细胞不对称分裂时，分裂的后代包括一个相同的子细胞，但也会产生一个分化的子细胞。这些子细胞分化成专门的细胞类型是由细胞接触的某些微环境、外在线索和生长因子引导的。这种机制使骨髓干细胞数量保持相对恒定，尽管后代持续增殖和分化。

HSC是研究最多的一类成人组织来源的干细胞，其临床潜力在再生医学的早期就已得到认可。

• 20世纪60年代初，人们从骨髓中分离出HSC，并开发出诱发白血病的小鼠治疗模型，以证明骨髓来源的干细胞治疗的有效性。
• 这些实验的成功进一步完善了技术，到20世纪70年代和80年代，临床干细胞移植已成为常态，并开始对血液疾病产生影响，这种影响至今仍在继续。

骨髓干细胞的功能

• 自我复制：即再生能力，干细胞能够复制出与自己相同的细胞，保持干细胞数目的稳定，确保造血功能的持续进行。
• 多向分化潜能：在特定条件下，骨髓干细胞可以分化为脂肪、骨、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、肝、心肌、内皮等多种组织细胞。这使得骨髓干细胞在组织修复和再生医学中具有巨大的潜力。
• 造血支持：骨髓干细胞能够支持造血过程，为血液系统提供必要的细胞来源。
• 促进干细胞植入：骨髓干细胞可以促进其他干细胞的植入和生长，有助于受损组织的修复和再生。
• 免疫调控：骨髓干细胞具有免疫调控功能，可以参与免疫系统的调节和维持。

骨髓干细胞的作用：在造血干细胞移植中，干细胞取代因化疗或疾病而受损的细胞，或作为捐赠者免疫系统对抗某些类型癌症和血液相关疾病的一种方式。白血病、淋巴瘤、神经母细胞瘤和多发性骨髓瘤通常采用这种方法治疗。

总体而言，骨髓作为干细胞的储存库仍然是临床和研究的必需品，因为它作为可行干细胞来源的历史已被充分理解和记录，并且疗效良好。根据欧洲血液和骨髓移植小组的数据，在1993年至2005年期间，首批27,770例骨髓造血干细胞移植中，仅记录了一起致命事件。

这种无可否认的安全记录，加上临床医生在执行骨髓移植手术方面的经验，保证了在不久的将来继续使用骨髓作为HSC的来源。

二、什么是羊膜干细胞：羊膜干细胞的来源、功能及临床应用

从历史上看，两种最常见的多能干细胞类型包括胚胎干细胞 (ESC) 和诱导性多能干细胞 (iPSC)。然而，尽管许多研究致力于改进ESC和iPSC技术，但仍存在巨大的临床挑战。ESC和iPSC技术带来的两个重大问题是移植细胞存活率低和致瘤性。

最近，研究人员从羊水和胎盘膜等妊娠组织中分离出多能干细胞、人类羊膜衍生干细胞 ( hADSC )，包括羊膜上皮细胞和羊膜间充质细胞，是一种相对较新的干细胞来源，已发现其具有多种有利特性。

背景是，人类羊膜干细胞在妊娠第二周开始出现，此时囊胚内形成一个小腔，腔内原始细胞分化为羊膜母细胞。当外胚层分化为羊膜母细胞时，会形成人类羊膜上皮干细胞 (hAESC)，而当内胚层分化为羊膜母细胞时，会形成人类羊膜间充质干细胞 (hAMSC)。这种分化发生在原肠胚形成之前，因此羊膜母细胞不属于3个胚层之一，因此从理论上讲，它们具有多能性。

以前，多能性和免疫调节被认为是互相排斥的，因为多能性传统上被认为是胚胎干细胞独有的特性，而免疫调节则是间充质干细胞公认的特性。然而，最近的许多研究发现，这两种特性在人类羊膜衍生干细胞中共存。

近年来，人类羊膜衍生干细胞，包括人羊膜上皮干细胞 (hAESC) 和人羊膜间充质干细胞 (hAMSC) 已成为临床试验和医学研究的有吸引力的细胞来源，并且已被证明比其他类型的干细胞更具优势。这些优势包括低免疫原性和高组织相容性、无致瘤性、免疫调节作用和显着的旁分泌作用。

• 此外，一些研究已经评估了人类羊膜衍生干细胞的促血管生成能力。有趣的是，他们发现当移植到小鼠缺血肢体中时，hAMSC可以增强血液灌注和毛细血管结构，这表明hAMSC可以刺激新血管形成。
• 此外，另一个优势是与其他干细胞来源（例如骨髓干细胞( BMSC)）相比，人类羊膜衍生干细胞更容易获得。

关于低免疫原性，已证实人类羊膜衍生干细胞的主要组织相容性I类抗原 (HLA-ABC) 表达较低，且不表达主要组织相容性II类抗原 (HLA-DR )、β2微球蛋白和HLA-ABC共刺激分子，包括CD40、CD80和CD8635。值得注意的是，有报道称将hAMSC移植到溶酶体疾病患者体内后，没有出现明显的排斥反应。此外，最近的一项研究表明，接受静脉注射hAESC的小鼠没有出现溶血、过敏反应或肿瘤形成。

此外，研究表明，hAESC和hAMSC都具有在再生医学中发挥重要作用的巨大潜力。它们都已证明可以分化成几种专门的细胞，包括脂肪细胞、骨细胞、神经细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞、肝细胞、造血细胞、内皮细胞、肾细胞和视网膜细胞。

多项临床前研究表明，人类羊膜衍生干细胞可用于治疗多种疾病，包括卵巢早衰、糖尿病、炎症性肠病、脑/脊柱疾病等。

2018年7月30日，据新华社悉尼报道，澳大利亚等国研究人员的最新研究发现，为中风患者回输人体羊膜细胞（胎盘羊膜干细胞的一种）可有效减少脑部损伤，同时有助于患者恢复。研究成果已发表在美国《Stroke》杂志上。

2018年，《中国细胞生物学学报》上发表了《人羊膜上皮细胞的干细胞特征和临床应用潜力》的文献综述。文章梳理总结了近年来国内外各科研团队在人羊膜上皮干细胞研究方面的进展，从hAESCs的来源及属性、干细胞特征、免疫学特征及hAESCs的临床前研究和临床研究等方面系统的阐释了hAESCs在再生医学领域的独特优势和应用前景。

文章指出，在hAESCs用于干细胞技术的安全性方面，hAESCs具备来源丰富且符合伦理要求、无免疫排异、遗传稳定无致瘤性等生物学属性；同时在临床应用的有效性方面，来源于胚胎第8天上胚层（epiblast）的hAESCs具备仅次于胚胎干细胞（ES）的多向分化潜能和旁分泌功能，在神经修复、免疫调节、抗组织纤维化等方面具有明显的优势。

hAESCs可以广泛的应用于帕金森（PD）、阿尔茨海默病（AD）、脑中风、脊髓损伤、移植物抗宿主病（GVHD）、自身免疫性疾病、肝肺纤维化、皮肤烧创伤、卵巢早衰等疾病。

三、什么是神经干细胞：神经干细胞来源、功能、临床应用

神经干细胞（NSC）是指来源于神经组织或能分化为神经组织，具有自我更新能力和多向分化潜能的一类细胞。

具有分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的能力，并足以提供大量脑组织细胞的细胞群。移植入宿主体内的神经干细胞能够向神经系统病变部位趋行、聚集，并能够存活、增值、分化为神经元或胶质细胞，从而促进宿主缺失功能的部分恢复。

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四、什么是脂肪干细胞：脂肪干细胞来源、临床应用

尽管骨髓干细胞 (BMSC) 的使用现已成为标准，但采集技术方面的难题以及细胞产量低的可能性促使研究人员寻找其他间充质干细胞 (MSC) 来源。已研究的脂肪干细胞来源是人体脂肪组织。

脂肪组织经酶消化后，在称为基质血管部分( SVF) 的细胞群中生成一组异质性脂肪细胞前体。SVF中存在脂肪干细胞 (ADSC)。研究表明，ADSC具有通常与MSC相关的特性，并且已发现它们表达MSC特有的几种CD标记物。ADSC具有多能性，经证实可在体外诱导后分化为其他中胚层来源的细胞，包括成骨细胞、成软骨细胞、肌细胞、肌腱细胞等。此外， ADSC已证实在体外具有多谱系分化为特殊细胞（如胰岛素分泌细胞）的能力。

ADSC相对于BMSC的一个显著优势是它们易于采集。白色脂肪组织(WAT) 含有丰富的ADSC。人体内的WAT主要储存在臀部、大腿、腹部和内脏库的皮下。因此，可以通过抽脂手术从这些身体部位相对容易地采集ADSC。此外， ADSC占WAT内SVF的1-2%，在某些组织中甚至接近30%。这与骨髓中存在的0.0001-0.0002%的干细胞有显著差异。鉴于不同来源的干细胞浓度存在差异，每个WAT样本中的ADSC数量将比每个骨髓样本中的干细胞数量多，这进一步证明使用脂肪组织更容易获取干细胞。

ADSC的另一个优势是由于缺乏主要组织相容性复合体II (MHCII) 和共刺激分子而具有免疫特权地位。一些研究甚至证明，与BMSC相比，ADSC具有更高的免疫抑制能力，因为ADSC表达的人类抗原I类 (HLA I) 抗原水平较低。它们还具有独特的分泌蛋白组，可以产生免疫调节、抗凋亡、造血和血管生成因子，有助于组织修复 – 这些特性可能支持成功移植而无需免疫抑制。此外，ADSC具有重新编程为诱导多能干 ( iPS ) 细胞的能力。

过去十年，ADSC临床试验的数量不断增加，其中一些试验显示出巨大的前景。它们已证明能够以可重复的方式分化成多种细胞系，并且对于自体和同种异体移植都是安全的。最近的几项研究表明，ADSC疗法可能有助于治疗多种疾病，包括糖尿病、克罗恩病、多发性硬化症、瘘管、关节炎、缺血性病变、心脏损伤、脊髓损伤、骨损伤等。

2013年进行的一项临床试验研究了自体脂肪来源分化胰岛素分泌干细胞和造血干细胞 (HSC) 联合输注对胰岛素依赖型糖尿病患者的治疗效果。对10名患者进行了平均约32个月的随访，发现所有患者的C肽、糖化血红蛋白、血糖状态和外源性胰岛素需求均有所改善。值得注意的是，治疗没有不良副作用，所有10名患者都已恢复正常、不受限制的饮食和生活方式。

尽管如上所述，最近的ADSC研究前景光明，但不幸的是，可重复的体内研究在质量和数量上仍然缺乏。因此，在进行常规患者给药之前，还需要进一步研究。

五、什么是脐带干细胞：脐带干细胞来源、特征、临床应用

脐带干细胞可从多种部位提取，包括脐带血、脐带血管周围细胞、脐静脉内皮细胞、脐带内膜、绒毛膜和羊膜。脐带血对捐献者的风险极小，自1988年以来一直被用作造血干细胞的来源。与从骨髓获得的干细胞相比，脐带来源的干细胞更容易获得。全球每年的出生率超过1亿人，因此有很多机会将脐带血用作干细胞来源。

抽取血液的过程非常简单，只需静脉穿刺，然后将其引流到装有无菌抗凝血剂的血袋中。然后将其冷冻保存并储存在液氮中。与从成人身上抽取的干细胞相比，使用脐带干细胞有很多好处。最大的好处之一是这些细胞更不成熟，这意味着植入宿主后发生排斥的可能性更低，从而导致移植物抗宿主病的发生率降低。它们还可以分化成各种各样的组织。例如，与骨髓干细胞或动员的外周血相比，脐带血干细胞具有更强的再增殖能力。脐带血衍生的CD34+细胞具有非常强大的造血能力，这归因于干细胞相对于成人衍生细胞的不成熟。

已经进行了研究，分析了接受来自兄弟姐妹捐赠者的脐带血移植的血液病儿童的长期生存率。这些研究表明，接受脐带血移植的儿童的存活率与接受骨髓细胞移植的儿童相同或更高。此外，脐带血和骨髓移植的复发率相同。

脐带血干细胞的独特特征之一是能够分化成多种细胞类型。脐带血中存在三种不同类型的干细胞，包括造血干细胞、间充质干细胞和胚胎样干细胞。这些细胞类型不仅可以自我更新，还可以通过复杂的信号通路分化成许多不同的成熟细胞类型。这意味着这些细胞不仅可以产生造血细胞，还可以产生骨细胞、神经细胞和内皮细胞。

目前正在进行研究，以了解脐带血衍生的干细胞是否可用于心肌生成目的。几项研究表明，利用Wnt信号通路的激活，可以将脐带血间充质干细胞转化为心肌生成谱系细胞。还正在研究神经系统应用的潜力。

如果成功，这可以帮助治疗脑瘫、中风、脊髓损伤和神经退行性疾病等疾病。鉴于这些细胞能够分化成中胚层、内胚层和外胚层组织，它们可以代替目前极具争议的胚胎干细胞用于治疗神经系统问题。

目前有研究涉及体外工作、临床前动物研究和患者临床试验，所有这些都是为了将干细胞应用于神经系统。脐血干细胞在未来的再生医学中具有巨大的应用潜力。

六、什么是胎盘干细胞：胎盘干细胞来源、临床作用

胎盘干细胞来源：在新生儿娩出、胎盘剥离子宫排出。胎盘由羊膜、叶状绒毛膜（也称丛密绒毛膜）和底蜕膜构成，从这些组织可以分离得到胎盘干细胞。

胎盘组织含有干细胞和上皮细胞，它们可以分化成多种组织类型，包括脂肪形成、肌形成、肝形成、骨形成、心脏、内皮、胰腺、肺和神经系统。胎盘细胞可以分化成所有这些不同类型的组织，因为其谱系源自胎盘的不同部分，例如来自绒毛膜、尿囊和卵黄囊的造血细胞，而间充质谱系来自绒毛膜和羊膜。

将人类胎儿胎盘细胞分为四个不同的组可能会有所帮助：羊膜上皮细胞、羊膜间充质基质细胞、绒毛膜间充质基质细胞和绒毛膜滋养层细胞。

人羊膜上皮细胞 (hAEC) 可从羊膜中获得，然后通过酶消化与绒毛膜分离。在某些环境下培养时，已发现hAEC能够产生合成乙酰胆碱、去甲肾上腺素以及多巴胺的神经元细胞。这种能力意味着它们具有在帕金森病、多发性硬化症和脊髓损伤等疾病中再生的潜力。还有研究将hAEC用于眼科目的、肺纤维化、肝病、代谢疾病和家族性高胆固醇血症。一旦培养，hAEC就会产生白蛋白和甲胎蛋白，并显示出储存糖原的能力。此外，还发现它们可以代谢氨和睾酮。在最近以小鼠模型进行的研究中，发现这些细胞在移植后对肝硬化具有治疗作用。

间充质干细胞存在于许多不同的组织中，例如骨髓、脐带血、脂肪组织、华通氏胶、羊水、肺、肌肉和胎盘。胎盘间充质基质细胞具体来源于胚胎外中胚层。人羊膜间充质基质细胞 (hAMSCs) 和绒毛膜间充质基质细胞 (hCMSCs) 均被发现具有非常低的HLA-A、B、C水平。这意味着它们具有潜在的移植免疫特权特征。胎盘来源的间充质干细胞已被证实具有CD29、CD44、CD105和CD166的表达，这与脂肪来源的间充质干细胞相同。这些标记物已被证实具有成骨分化能力。

胎盘间充质干细胞的一个有趣元素是，它们的特性会根据胎盘的妊娠周龄而有所不同。当在较低妊娠周龄采集细胞时，它们比从足月胎盘组织中采集的细胞表现出更快的代倍增时间、更好的增殖能力、更广泛的分化潜力和更高的表型稳定性。

此外，它们具有巨大的临床应用潜力。胎盘间充质基质细胞已被研究用于治疗对类固醇治疗有抵抗力的急性移植物抗宿主病。研究表明，接受胎盘来源的基质细胞治疗的患者的1年生存率为73%，而回顾性对照仅显示6%的生存率。胎盘来源的MSCs还被发现有助于伤口愈合，并可能用于治疗某些遗传性皮肤病，如大疱性表皮松解症。

结论

干细胞的分化能力和来源各不相同。从这篇综述中我们可以看出，从不同来源提取的这些细胞既有相似之处，也有不同之处。研究表明，干细胞在治疗阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病方面具有初步前景。

干细胞在肌肉骨骼再生医学和其他疼痛状态方面也显示出益处。器官生物工程移植是干细胞可能提供的另一个潜在益处。出于这些原因，仍需要在这一医学领域进行广泛的研究，为新开发的治疗方式铺平道路。

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