系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）是一种影响全身多系统的自身免疫性疾病，其特征是产生自身抗体，导致炎症和组织损伤。SLE的治疗一直是一个挑战，因为它需要控制复杂的免疫反应和减轻多器官的炎症。近年来，干细胞治疗作为一种新兴的治疗手段，为系统性红斑狼疮患者带来了新的治疗希望。
本文旨在综述近年来国内各大医院运用干细胞治疗系统性红斑狼疮的研究进展，为系统性红斑狼疮患者临床治疗提供参考。
系统性红斑狼疮（SLE），一种复杂的自身免疫性疾病，在中国有着较高的患病率。据《中国系统性红斑狼疮发展报告2020》显示，我国SLE患者约有100万人，总数位居全球第一，发病率位居第二。这种疾病主要影响生育年龄的女性，男女患者比例约为1:12，平均发病年龄在30岁左右。
系统性红斑狼疮（SLE）的传统治疗方法包括使用抗炎药物、免疫抑制剂和生物制剂等。这些治疗方法虽然在控制病情方面取得了一定的成效，但也存在一些显著的缺点。比如，药物副作用大，像免疫抑制剂如环磷酰胺和甲氨蝶呤等可能导致严重的副作用，包括骨髓抑制、感染风险增加、肝脏和肾脏损害等。生物制剂虽然有效，但也可能引起感染、心血管事件和癌症等严重副作用。
干细胞具有自我更新和多向分化的潜能，能够在特定条件下分化为多种类型的细胞。在SLE治疗中，主要使用的是间充质干细胞，因其免疫调节、抗炎和组织修复能力而备受关注。本文主要盘点国内各个医院使用干细胞治疗系统性红斑狼疮患者的临床研究进行分析和总结。为患者提供更多的选择。
干细胞治疗系统性红斑狼疮的原理和机制
干细胞治疗系统性红斑狼疮（SLE）的机制涉及多种生物学途径，其主要目的是恢复免疫系统的平衡，减少自身免疫反应，并促进受损组织的修复。以下是干细胞治疗系统性红斑狼疮可能的作用机制：
- 免疫调节：干细胞，特别是间充质干细胞（MSCs），具有免疫调节功能。它们能够通过分泌抗炎细胞因子（如IL-10和TGF-β）和抑制炎症细胞因子（如IFN-γ和TNF-α）来调节免疫系统。MSCs还能促进调节性T细胞（Tregs）的产生，这些细胞有助于维持免疫耐受，减少对自身组织的攻击。
- 抗炎作用：干细胞治疗可以减少炎症细胞浸润到受损组织，降低炎症反应，从而减轻系统性红斑狼疮患者的症状。
- 促进组织修复：干细胞具有多向分化潜能，能够在受损组织中分化为所需的细胞类型，如足细胞等，参与肾脏结构的修复和再生。
- 保护肾脏细胞：干细胞注射和移植可以减少白蛋白尿并改善肾功能，保护足细胞免受功能障碍和损伤。
- 旁分泌作用：干细胞通过分泌细胞因子、生长因子等，发挥旁分泌效应，促进肾脏病理损伤的修复。
- 减少自身抗体产生：干细胞治疗可能通过免疫调节机制降低自身抗体的产生，这些抗体在系统性红斑狼疮中起着致病作用。
- 微生态平衡：干细胞还可能影响肠道微生物组，恢复肠道屏障功能，减少微生物产物对免疫系统的刺激，从而减轻系统性红斑狼疮的症状。
近5年国内运用间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的医院有哪些？
2019年6月7日，南京大学医学院附属鼓楼医院联合南京大学医药生物技术国家重点实验室在期刊《Nature Communications 》上发布了一篇Mesenchymal stem cell therapy induces FLT3L and CD1c+ dendritic cells in systemic lupus erythematosus patients（间充质干细胞疗法诱导全身性红斑狼疮患者的FLT3L和CD1C+树突状细胞）的文章。
目的：了解同种异体间充质干细胞 (MSC) 在系统性红斑狼疮 (SLE) 等人类自身免疫性疾病中表现出免疫调节功能。
结果：用小干扰RNA减少MSC中的FLT3L可消除接受MSC治疗的狼疮患者中耐受性CD1c + DC的上调。干扰素-γ通过JAK/STAT信号通路诱导UC-MSC中的FLT3L表达。
结论：同种异体间充质干细胞可能通过上调耐受性DC来抑制狼疮炎症。
2020年1月，中国深圳市宝安人民医院、广东省区域免疫与疾病重点实验室和深圳大学健康科学中心免疫学系联合在国际期刊《JASN》上发布了一篇Additive Therapeutic Effects of Mesenchymal Stem Cells and IL-37 for Systemic Lupus Erythematosus（间充质干细胞与IL-37对系统性红斑狼疮的附加治疗作用）的文章。
结果：系统性红斑狼疮症状减少（以尿蛋白水平、脾脏重量和肾脏病理评分为指标）；它们的促炎因子表达也显著降低，血清和尿液中的总抗体水平降低，自身抗体产生减少，血清和肾脏中的 T 细胞数量减少。
结论：间充质干细胞和IL-37之间的相互增强作用似乎是其附加治疗效果的基础。通过基因改造过度表达 IL-37 可能提供一种方法来增强间充质干细胞在治疗系统性红斑狼疮方面的稳定性和有效性。
2020年6月25日，广州医科大学第一附属医院、贵州省人民医院和贵州大学医学院联合在期刊《Lupus》上发布了一篇Immunotherapeutic effects of allogeneic mesenchymal stem cells on systemic lupus erythematosus（同种异体间充质干细胞对系统性红斑狼疮的免疫治疗作用）的文章。
目的：调查了同种异体间充质干细胞在治疗系统性红斑狼疮 (SLE) 中的潜力。
方法：选择能够产生获得性SLE样表型的MRL/lpr小鼠作为动物模型。从绿色荧光蛋白转基因ICR小鼠中获得的间充质干细胞在疾病早期或晚期被注入 MRL/lpr 小鼠体内。每次输注剂量为1 × 10 6 /只小鼠。
结果：接受两剂量间充质干细胞的小鼠比接受较低剂量（一剂量）或较高剂量（三、四或五剂量）的小鼠表现更好。
结论：早期治疗和最佳剂量的间充质干细胞可以有效抑制小鼠系统性红斑狼疮模型。
2021年3月3日，中山大学附属第一医院联合中山大学中山医学院寄生虫学教研室在国际期刊《Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis》发布了一篇关于Functional Characteristics and Application of Mesenchymal Stem Cells in Systemic Lupus Erythematosus（间充质干细胞的功能特征及在系统性红斑狼疮中的应用）的文章。
文章介绍了间充质干细胞对不同免疫细胞类型的影响，描述了间充质干细胞介导的免疫调节的潜在机制，并讨论了在各种动物模型和临床应用中使用不同来源的间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮。
2021年9月25日，南京中医药大学南京鼓楼医院中西医结合临床学院风湿免疫科在期刊《 Stem Cell Research & Therapy》上发布了一篇Transplantation of mesenchymal stem cells ameliorates systemic lupus erythematosus and upregulates B10 cells through TGF-β1（间充质干细胞移植可改善系统性红斑狼疮并通过 TGF-β1 上调 B10 细胞）的文章。
背景：大量实验和临床证据证明人脐带间充质干细胞（UC-MSCs）移植对系统性红斑狼疮（SLE）治疗有效。
方法：为评估UC-MSCs治疗SLE的能力，将MSCs静脉移植到17至18周龄MRL/lpr小鼠体内。
结果：人脐带间充质干细胞移植可有效降低24 h蛋白尿和抗dsDNA抗体，纠正Treg/Th17/Th1失衡，增加B10细胞频率。
结论：人脐带间充质干细胞可预防小鼠的系统性红斑狼疮，并通过TGF-β1上调 IL-10 + Bregs。
2021年9月30日，广东医科大学联合湛江市慢性肾脏病防治重点实验室联合在国际期刊《firontiers》上发布了一篇Mesenchymal Stem Cell Therapy: Hope for Patients With Systemic Lupus Erythematosus（间充质干细胞治疗：系统性红斑狼疮患者的希望）的文章。
文章从三个角度总结了间充质干细胞治疗在难治性系统性红斑狼疮治疗中的现状以及间充质干细胞治疗无效的潜在原因。并提出了多种间充质干细胞修饰方法，可能有助于增强间充质干细胞在系统性红斑狼疮中的免疫抑制作用。
2022年9月20日，南京大学医学院金陵医院国家肾脏病临床研究中心联合美国佛罗里达州劳德代尔堡在国际期刊《Stem Cell Research & Therapy》上发表了一篇关于Mesenchymal stem cell-derived exosome-educated macrophages alleviate systemic lupus erythematosus by promoting efferocytosis and recruitment of IL-17+ regulatory T cell（间充质干细胞衍生的外泌体教育的巨噬细胞通过促进IL-17+调节性T细胞的招聘和募集来减轻全身性红斑狼疮）的文章。
背景：据报道，抗炎极化巨噬细胞可缓解系统性红斑狼疮 (SLE)。我们之前的研究表明，来自脂肪干细胞的外泌体促进巨噬细胞的抗炎极化。
方法：采用 Pristane 诱发的小鼠狼疮性肾炎模型进行体内研究。
结果：观察到 CD206、B7H4、CD138、Arg-1、CCL20 和抗炎细胞因子的上调，这表明巨噬细胞被极化为特定的抗炎表型。
结论：研究结果证明，来自BMMSC的外泌体可促进巨噬细胞的抗炎极化。这些巨噬细胞通过消耗凋亡碎片并诱导 T reg细胞的募集来缓解狼疮小鼠的系统性狼疮性肾炎肾炎。
2023年2月3日，浙江省嘉兴市嘉善县第一人民医院在期刊《 Clinical and Investigative Medicine》上发布了一篇Efficacy of Mesenchymal Stem Cell Therapy on Lupus Nephritis and Renal Function in Systemic Lupus Erythematosus: A Meta-Analysis（间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮性肾炎及肾功能疗效的荟萃分析）的文章。
目的：本荟萃分析的目的是确定间充质基质/干细胞 (MSC) 移植治疗对狼疮性肾炎 (LN) 和系统性红斑狼疮 (SLE) 患者肾功能的疗效。
结果：共纳入12个研究，586例患者。间充质干细胞治疗后12个月内疾病活动性指标（包括SLEDAI和BILAG）显著下降（P<0.05）。
结论：这是第一项针对 MSC 对 LN 和系统性红斑狼疮患者肾功能影响的荟萃分析，结果显示间充质干细胞具有良好的安全性，且在改善LN疾病活动性和系统性红斑狼疮患者肾功能方面取得了令人鼓舞的效果。
2024年4月15日，南华大学附属第一医院感染管理科、南华大学附属第一医院风湿免疫科和南华大学衡阳医学院联合发布了一篇关于间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的机制及研究进展的文章。
文章介绍了间充质干细胞能够分泌可溶性因子，调控免疫细胞；间充质干细胞调节细胞自噬，清除凋亡细胞；间充质干细胞分泌的细胞外囊泡影响细胞间的信号传递等方面来具体叙述间充质干细胞移植治疗系统性红斑狼疮的作用机制。间充质干细胞移植治疗系统性红斑狼疮已经进行了临床试验，验证了间充质干细胞移植治疗系统性红斑狼疮的可行性。
干细胞治疗系统性红斑狼疮的临床研究进展
截止2024年8月1日，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗系统性红斑狼疮临床研究项目有39项。其中国内发布的占据8项。
国内项目包括：
| 河北医科大学 | Umbilical Cord Derived Mesenchymal Stem Cells Therapy in Systemic Lupus Erythematosus（脐带衍生的间充质干细胞治疗全身性红斑狼疮） |
| 南京大学医学院附属南京鼓楼医院 | Umbilical Cord Derived Mesenchymal Stem Cells Transplantation for Active and Refractory Systemic Lupus Erythematosus（脐带衍生的间充质干细胞移植，用于活性和难治性的全身性红斑狼疮） |
| 南京医科大学 | Mesenchymal Stem Cells Transplantation for Refractory Systemic Lupus Erythematosus (SLE)（间充质干细胞移植用于难治性的全身性红斑狼疮（SLE）） |
| 南京大学医学院附属南京鼓楼医院 | The Study of Comparing the Efficacy and Safety of Human Umbilical Cord MSCs and Low-dose IL-2 in the Treatment of LN（人脐带MSCs与低剂量IL-2治疗狼疮性肾炎的疗效及安全性比较研究） |
| 南京大学医学院附属鼓楼医院 | Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Treatment for Lupus Nephritis (LN)（人脐带间充质干细胞治疗狼疮肾炎（LN）） |
| 中国器官移植研究所 | Effect of Mesenchymal Stem Cell Transplantation for Lupus Nephritis（间充质作用干细胞移植狼疮肾炎） |
| 南京大学医学院 | Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Refractory Lupus Nephritis（自体造血干细胞难治性狼疮肾炎） |
| CytoMed & Beike | Phase 2 Study of Human Umbilical Cord Derived Mesenchymal Stem Cell for the Treatment of Lupus Nephritis (hUC-MSC-SLE)（第2阶段研究人脐带衍生的间充质干细胞治疗狼疮肾炎（HUC-MSC-SLE）） |
干细胞治疗系统性红斑狼疮的安全性
干细胞治疗系统性红斑狼疮（SLE）在临床研究中显示出了较好的安全性和耐受性，但也可能存在一些潜在的副作用和风险：
- 低热和头晕：在一些临床研究中，部分患者在干细胞输注后出现低热和头晕，这些症状通常在24小时内消退。
- 寒战和胸闷：个别患者在输注后可能会出现寒战和胸闷，这些症状可以通过休息和对症治疗得到缓解。
- 轻微不适反应：部分患者在接受干细胞治疗后可能会出现轻微的不适反应，如注射部位的疼痛、红肿等。
- 个体差异：不同患者对干细胞治疗的反应可能存在差异，部分患者可能不会从治疗中获得显著益处
- 免疫调节功能：干细胞治疗自闭症的免疫调节功能可能会影响患者的免疫系统，但目前的研究显示，这种影响通常是积极的，有助于减轻炎症和改善症状。
干细胞治疗系统性红斑狼疮的副作用相对较少，且在研究中被认为是安全的。然而患者在接受干细胞治疗前应与医生详细讨论，并进行全面评估。
结论
干细胞治疗为系统性红斑狼疮患者提供了一种新的治疗选择。随着研究的深入，我们期待干细胞治疗能够为系统性红斑狼疮患者带来更有效、更安全的治疗手段。
本综述认为，目前干细胞移植治疗系统性红斑狼疮的技术迟迟未上市的原因有:
- 许多干细胞治疗产品仍处于临床前研究或临床试验阶段，需要完成一系列临床试验来验证其安全性和有效性。
- 干细胞治疗受到严格的法规和政策监管。例如，中国国家药品监督管理局发布了《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》，为干细胞相关产品临床试验提供技术指导。
- 干细胞制剂的质量控制要求非常严格，包括细胞采集、分离、培养基的选择、细胞库的建立、细胞特性的检测等。
- 即使干细胞治疗在临床试验中显示出潜力，也需要获得监管机构的审批才能上市。
因此，未来的研究需要集中在提高干细胞治疗的安全性、有效性和可及性，以实现其在临床上的广泛应用。
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