治疗1型糖尿病的细胞疗法在哪里？

尽管经过100年的研究，1型糖尿病仍无法治愈，但供体和干细胞衍生的同种异体胰岛可能是答案，但却受到监管阻力的阻碍。

芝加哥大学医学中心的医疗中心有一支团队随时待命，全天候24小时接收已故捐献者的胰腺，并将其加工成分离的胰岛，然后注入1型糖尿病患者体内。结果令人震惊。一些十多年前接受过同种异体胰岛移植的患者至今仍无法使用胰岛素。

芝加哥大学医学院外科教授兼胰腺和胰岛移植项目主任医学博士Piotr Witkowski表示：“那些在小时候患上糖尿病、完全不知道没有糖尿病的生活会怎样的人，在得知可以停止使用胰岛素后，都欣喜若狂，难以置信。”

然而，对于美国约200万1型糖尿病患者来说，这种看似广泛适用、简便易行且非侵入性的治疗方法每年只使用几次。而且，1型糖尿病患者并没有像2型糖尿病患者一样，因semaglutide（Ozempic）和tirzepatide（Mounjaro）而得到福音。相反，1型糖尿病患者仍未痊愈，必须通过每日注射、胰岛素泵或胰岛素自动给药系统终生服用胰岛素。这种情况已经持续了一个多世纪。

胰岛移植是药物吗？

20世纪80年代末和90年代初，阿尔伯塔大学的一组研究人员开发了从已故捐献者身上移植同种异体胰岛的技术，该技术于2000年发表在《新英格兰医学杂志》上。

这并不是最复杂的方案：将捐献的胰腺切成小块，轻轻地用酶分离成小细胞簇，离心分离细胞，然后准备注射。这会在移植接受者体内产生胰岛簇，从而重建门静脉的血管。

从2000年到2014年，美国一直在进行临床试验，以证明死者供体来源的胰岛移植是安全有效的。在长达14年的努力接近尾声时，美国食品及药物管理局的立场是，异体胰岛移植需要通过已获批准的生物制品许可申请（BLA）才能获得批准。

因此，维特科夫斯基等人建议，器官共享联合网络、器官获取与移植网络以及卫生资源和服务管理局应该对人类胰岛进行监管，其监管途径应与美国目前对其他人体器官的监管途径类似。然而，FDA一直拒绝这些提议，主要原因是对于由死亡捐献者制成的胰岛是否应被视为器官或可制造的药物存在分歧。

维特科夫斯基不同意这种观点，而且他并不是唯一一个认为来自尸体捐赠者的胰岛可以作为器官的人。

领导Imagine Pharma胰岛项目的Rita Bottino博士同意Witkowski的观点，认为胰岛与移植器官具有许多共同特征，例如它们在人体内自然存在、无需制造、结构保存完好、能够融入接受者的血管系统。

博蒂诺解释说：“如果单独培养单个胰腺β胰岛细胞，它们甚至不能产生良好的胰岛素。它们必须与其他细胞协同工作，形成一个调节网络。我们将这些微型器官交给病人，因此我们实际上并不制造任何东西。它们有别于疫苗、药片和化学品等药物实体。它们是微型器官”。

重要的是，来自已故捐献者的同种异体胰岛与任何其他移植器官的行为相似，因为它们无法承受零度以下的温度，只能在室温下保存很短的时间。此外，用于移植的胰岛和器官不能储存在商业器官库中，需要有效力证书，并且只能根据成功的临床结果在移植后评估其有效性。

因此，器官移植项目，而不是制造商，对胰岛移植的成功负有责任。此外，由于人类胰岛与器官一样，本质上是多种多样的，因此它们不能像药物一样标准化。

“自2014年以来，我们一直处于迷茫之中，因为我们拥有可以使用的疗法，而这种疗法并没有被美国食品及药物管理局批准为药物，维特科夫斯基说。”同种异体胰岛移植正在发挥作用，保险公司愿意支付，但他们不能支付未经批准的药物。

新一代1型糖尿病疗法

维特科夫斯基似乎是美国最后一批从事1型糖尿病胰岛移植手术的人之一。他已经获得了一些资金，帮助他向BLA迈进，尽管这使他每年只能做大约20例手术。但这并不意味着维特科夫斯基等人开发1型糖尿病疗法的工作已经完全停滞，相反，它正开始蓬勃发展。

去年，一个团队终于突破了美国食品及药物管理局对异体胰岛细胞疗法的要求。CellTrans遵照美国食品及药物管理局的要求，成功获得了Lantidra™治疗1型糖尿病的批准。

然而，Lantidra也并非没有问题。从捐赠的胰腺组织中提取的胰岛β细胞被移植到成年患者的肝脏中，这些患者在接受强化胰岛素治疗后血糖仍会急剧波动。在对30名接受一至三次输注的参与者进行的临床研究中，有21人至少在一年内不需要额外的胰岛素，其中11人在五年多的时间里一直不需要胰岛素。

不过，Lantidra似乎不会在短期内垄断1型糖尿病市场，尤其是在获得BLA批准一年后，患者仍无法获得这种药物。

另一种不同的方法是完全放弃人体捐献和移植的环节，转而采用更久经考验的细胞疗法。近年来，从干细胞中提取、在实验室中培育胰岛的方法受到了广泛关注，尽管这种方法无疑成本更高、更复杂，而且可能更有利可图。

2021年10月，美国食品和药物管理局（FDA）批准的首家基于CRISPR技术的疗法提供商顶点制药公司（Vertex Pharmaceuticals）成为头条新闻，因为该公司披露，一名1型糖尿病患者的异体干细胞（VX-880）已完全分化为可产生胰岛素的胰岛细胞。

Vertex公司的一位发言人告诉Inside Precision Medicine：“Vertex公司已经有效地破解了按需制造完全分化胰岛细胞的密码，这种细胞在早期临床结果中显示出了疗效，并且可以扩大规模以满足需求”。

2022年5月，在两名患者死亡后，FDA暂停了VX-880的I/II期临床研究，最初的承诺似乎好得不像真的。然而，FDA在2022年7月解除了监管暂停，因为审查显示研究暂停是 “协议指定的”，而且死亡与正在研究的治疗 “无关”。

2024年6月21日，Vertex宣布正在进行的VX-880治疗1型糖尿病的1/2期研究取得积极结果，并于美国糖尿病协会第84届科学会议上发表。

• 所有12名接受单次输注全剂量VX-880的患者均在第90天内表现出胰岛细胞植入和葡萄糖反应性胰岛素产生
• 所有患者均达到ADA推荐的目标HbA1c水平<7.0%且>70%时间处于范围内 (70-180mg/dL)，12名患者中有11名减少或停止使用外源性胰岛素
• 3名患者经过至少12个月的随访，因此可评估，达到了消除严重低血糖事件 (SHE) 的主要终点（HbA1c<7.0%）和胰岛素依赖性的次要终点
• 随着公司向关键发展阶段迈进，试验范围扩大到招募约37名参与者

这些更新的数据涉及12名在试验B部分和C部分接受单次输注全剂量治疗的患者，与之前报告的VX-880试验的积极结果一致，并加强了这种疗法的变革潜力。

抑制移植物排斥反应或对胰岛进行免疫保护

无论采用哪种异基因方法，无论是来自已故患者还是干细胞，移植物排斥反应的问题依然存在，目前主要有两种方法：免疫保护性封装和免疫抑制。

Vertex公司利用VX264，将其从干细胞中提取的完全分化的胰岛细胞放入一个类似胶囊的装置中，通过手术植入体内，保护胰岛细胞免受免疫系统的侵害。

Vertex公司使用的免疫保护装置（由Viacyte公司首创）并不是全新的想法，一些生物制药公司和研究人员已经进行了探索，其中包括加拿大生物技术公司Sernova，该公司正在开发一种免疫保护 “细胞袋系统”，用于治疗各种慢性疾病，如1型糖尿病。

一年前，Sernova公司公布了他们正在进行的1/2期临床试验的首批患者数据，首批完成方案定义的胰岛移植的五名患者在六到三十八个月的时间里实现了胰岛素独立。

Eledon Pharmaceuticals公司采用了更为传统的方法，通过免疫抑制来解决宿主-移植物排斥反应。虽然Eledon公司的主要业务是肾移植，但该公司于2024年1月宣布，由研究者主导的临床试验的第一位参与者接受了胰岛细胞移植，并正在接受其新型免疫抑制方案的治疗，其中包括该公司的新型抗CD40L抗体tegoprubart。

人体临床试验和非人灵长类动物临床前研究表明，Tegoprubart有可能提供更好的疗效和更高的安全性，包括减少与降钙素抑制剂等标准免疫抑制剂相关的致糖尿病副作用。Tegoprubart目前正处于利用人体尸体细胞进行胰岛细胞移植的二期临床试验阶段。

“Tegoprubart可作为胰岛细胞移植技术的辅助疗法，包括来自猪的细胞（异种移植）、使用或不使用隐形技术的人造细胞，以及与封装袋等给药装置的组合，”Gros告诉《精准医疗》（Inside Precision Medicine）。”

因此，我们相信tegoprubart是充分释放胰岛细胞移植作为1型糖尿病功能性疗法潜力的关键。

基因组编辑角度稀缺

基于基因编辑的1型糖尿病疗法的开发，无论是自体编辑方法还是体内编辑方法，都几乎没有引起任何热议。

对于后者，除了在小鼠身上进行试验外，还没有其他研究更进一步。

2022年，澳大利亚加文医学研究所（Garvan Institute of Medical Research）掀起了最大的浪潮，该研究所宣布，一项使用腺相关病毒（AAV）的体内基因治疗计划已获得资助和批准，可以开始临床试验。该疗法名为GARV-AAV2-A20，是基于加文研究所移植免疫学实验室主任Shane Grey博士的研究成果。

他的团队发现了一种名为A20的关键蛋白，这种蛋白与炎症和自身免疫性疾病有关。这种蛋白质可用于基因工程胰岛细胞，减缓或阻止免疫系统的损害。关于GARV-AAV2-A20的最新消息称，”将于2024年中期通过阿德莱德皇家医院招募患者”。

抗原呈递细胞（白色）上的CD40（粉色）与免疫细胞上的CD40L（紫色）相互作用，导致克隆扩增、抗体产生和促炎细胞因子分泌，从而增强免疫反应。Tegoprubart（未显示）靶向CD40L，以抑制与CD40的相互作用，从而控制移植引起的免疫反应。

基因编辑干细胞疗法的最新进展发生在今年早些时候，Vertex公司与CRISPR Therapeutics公司就基因编辑干细胞衍生细胞疗法治疗1型糖尿病分道扬镳。下一代前景药物和VCTX210（初始候选药物）均于2022年开始临床试验。

一旦完成退出，CRISPR将完全拥有这些资产，它打算在没有Vertex协助的情况下，继续进行下一代候选药物（现名CTX211）的I期临床试验。该临床试验计划于2025年完成。

Vertex公司在这一领域的基因编辑工作还没有全部结束，但它不必通过基因组工程策略直接治疗1型糖尿病。Vertex公司确实有一个低免疫细胞计划，该计划涉及使用CRISPR-Cas9对VX-880和VX-264计划中使用的相同干细胞衍生、完全分化的胰岛进行基因编辑，使细胞不受免疫系统的影响。

该计划正处于研究阶段。当被问及Vertex公司是否有针对1型糖尿病的基因疗法时，该发言人表示：”Vertex公司目前正在开发针对1型糖尿病的细胞疗法。

对干细胞治疗1型糖尿病正确基因疗法的探索仍在继续，首先是如何对体内某些细胞进行重新编程，使其能够制造胰岛素，而不会出现免疫系统反应。

但现在看来，1型糖尿病领域的下一个批准最有可能不是基于基因编辑，而是基于未经修饰的异源干细胞衍生胰岛。

不管谁先出手，身为Vertex、Sernova和Eledon顾问的Witkowski都将参与其中。虽然他可能无法获得已故捐赠者异体胰岛移植的批准，但维特考斯基正竭尽全力推进所有胰岛细胞移植临床试验，以确保1型糖尿病患者获得治疗，甚至治愈，从而挽救和改变他们的生命。

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