近10年国内有哪些医院开展干细胞治疗慢性阻塞性肺病的临床研究

慢性阻塞性肺病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）是一种全球性的公共卫生问题，以持续的气流受限为特征，影响着全球数百万人的生活质量。目前，慢性阻塞性肺病的治疗手段主要包括药物治疗、氧疗、肺康复等，但这些方法往往只能缓解症状，无法逆转肺部损伤。近年来，干细胞治疗作为一种创新的治疗手段，为慢性阻塞性肺病患者带来了新的治疗希望。

本文旨在综述近年来国内各大医院运用干细胞治疗慢性阻塞性肺病的研究进展，为慢性阻塞性肺病患者临床治疗提供参考。

慢性阻塞性肺病（COPD），在中国是导致死亡和疾病负担的第三大原因。具有高患病率、高死亡率和高疾病负担的特点。根据最新的流行病学调查，中国20岁及以上成人的慢性阻塞性肺病患病率为8.6%，而40岁及以上成人的患病率高达13.7%。男性患病率显著高于女性，农村患病率高于城市。国际知名期刊《柳叶刀》发表的大规模流行病学研究显示，中国慢阻肺患者人数约一亿，构成重大疾病负担。

目前，慢性阻塞性肺病的治疗方法包括：括药物治疗、生活方式改变、外科手术以及新兴的干细胞治疗。

尽管传统药物治疗可以缓解慢性阻塞性肺病症状，但通常无法逆转肺功能的损害或阻止疾病的进展。长期使用吸入性皮质激素和支气管扩张剂等药物可能导致局部和全身性副作用，如口腔念珠菌感染和骨骼密度下降。并且肺康复是一个综合性的治疗方法，旨在提高患者的生活质量和运动能力，但其效果因个体差异而异，且不能逆转肺功能的丧失。

近年来，随着再生医学的发展，干细胞治疗慢性阻塞性肺病作为一种新兴的治疗方法，利用干细胞的自我更新和分化潜能，为慢性阻塞性肺病患者提供新的修复策略。本文主要盘点国内各个医院使用干细胞治疗慢性阻塞性肺病患者的临床研究进行分析和总结。为患者提供更多的选择。

干细胞治疗慢性阻塞性肺病的原理和机制

• 抗炎作用：干细胞，尤其是间充质干细胞（MSCs），能够通过分泌抗炎细胞因子（如IL-10、TGF-β）来减少肺部的炎症反应。这些细胞因子有助于降低炎症细胞的浸润和活性，从而减轻气道炎症和肺组织损伤。
• 免疫调节：干细胞具有免疫调节功能，能够抑制T细胞和B细胞的增殖，诱导调节性B细胞和T细胞，使单核细胞、巨噬细胞和树突细胞更倾向于抗炎和耐受性表型。
• 组织修复与再生：干细胞具有分化成多种细胞类型的潜力，包括肺细胞。在COPD患者中，干细胞可以促进受损肺组织的修复，通过替代死亡的肺细胞和重建肺结构来改善肺功能。
• 调节细胞外基质：干细胞能够改善细胞外基质的病理性改变，减轻肺气肿病变，改善肺功能。
• 血管生成：在COPD患者中，肺组织的血管生成可能受到影响，导致氧气交换效率降低。干细胞治疗可以促进新血管的形成，改善肺组织的血供，从而有助于改善氧合和减轻低氧血症。
• 补充耗竭的干细胞：衰老过程中伴随着干细胞的衰老和耗竭，干细胞可作为已耗竭干细胞的一种补充，通过抗凋亡的作用，治疗肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病。
• 减少肺纤维化：COPD患者常常伴有肺纤维化，干细胞治疗通过减少纤维化组织的形成和促进现有纤维化组织的分解，有助于减缓肺功能的恶化。

近10年国内运用干细胞治疗慢性阻塞性肺病的医院有哪些？

 2015年4月1日，中国云南省昆明市第一人民医院联合成都军区昆明总医院在国际期刊《Journal of International Medical Research》上发表了一篇关于Biological effects and mechanisms of action of mesenchymal stem cell therapy in chronic obstructive pulmonary disease（间充质干细胞治疗慢性阻塞性肺疾病的生物学效应及作用机制）的文章。

研究表明：目前，尚无任何疗法可以降低慢性阻塞性肺病的病情进展或死亡率。间充质干细胞移植是一种有希望的 COPD治疗方法，可能涉及调节炎症、蛋白酶/抗蛋白酶平衡、细胞凋亡和氧化应激，或将干细胞分化为肺实质细胞。临床试验表明，在2年的随访期内，接受间充质干细胞治疗的患者没有出现输注毒性、严重不良事件或可归因死亡。总之，尽管存在一些挑战，但干细胞移植代表着一种有希望的慢性阻塞性肺病治疗方法。

2016年6月9日，北京朝阳医院在期刊《PLOS ONE 》上发表了一篇关于Preclinical Studies of Mesenchymal Stem Cell (MSC) Administration in Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD): A Systematic Review and Meta-Analysis（间充质干细胞 (MSC) 治疗慢性阻塞性肺病 (COPD) 的临床前研究：系统评价和荟萃分析）的文章。

背景：在过去的二十年中，间充质干细胞 (MSC) 已在临床前用于治疗多种疾病，包括慢性阻塞性肺病 (COPD)。

目的：目的是系统地回顾和对已发表的关于间充质干细胞治疗动物模型中COPD的临床前研究进行荟萃分析。

方法：使用综合荟萃分析软件（第 3 版）进行统计分析。采用合并的Hedges g和95%置信区间 (95% CIs) 来评估效应大小。

结果与结论：这项系统综述和荟萃分析表明间充质干细胞在COPD治疗中具有良好的作用。尽管COPD模型可能无法真正模拟COPD患者，但这些临床前研究表明间充质干细胞在治疗包括COPD在内的慢性肺部疾病方面具有良好的前景。间充质干细胞在临床前COPD治疗中的作用机制可能与减轻气道炎症以及刺激肺组织修复有关。

2018年2月，上海交通大学附属第一医院在国际期刊《Journal of Thoracic Disease》上发表了一篇关于Stem cell therapies for chronic obstructive pulmonary disease: current status of pre-clinical studies and clinical trials（慢性阻塞性肺病的干细胞疗法：临床前研究和临床试验的现状）的文章。

背景：目前可用的药物主要侧重于缓解慢性阻塞性肺病患者的症状。人们研究了新的再生治疗方法，目的是修复或替换受损的呼吸系统功能结构。

方法：通过分析临床前研究和已完成的临床试验的结果，总结了慢性阻塞性肺病再生疗法所取得的进展。

结果：研究表明，将外源性人类肺干细胞应用于小鼠冷冻损伤 (CI) 肺部后，它们会形成类似人类的肺部结构，这表明干细胞具有一种可能治愈慢性阻塞性肺病患者的新特性。

结论：再生疗法已在慢性阻塞性肺病动物模型中显示出积极作用，并在临床试验中被证明是安全的。

2018年7月16日，南昌大学第一附属医院发表了一篇关于Wnt/β-catenin信号通路调控间充质干细胞向肺泡上皮细胞分化及在慢性阻塞性肺病修复中的作用的文章。

背景：研究发现Wnt/β-catenin信号通路在间充质干细胞增殖、分化过程中具有重要调控效应。

目的：对Wnt/β-catenin信号通路调控间充质干细胞向肺泡上皮细胞分化在慢性阻塞性肺病修复中的机制及研究进展进行综述。

结果与结论：Wnt/β-catenin信号通路有望打破间充质干细胞移植向肺上皮细胞分化率低的局限。慢性阻塞性肺疾病患者的肺脏环境复杂,而Wnt/β-catenin信号通路极易受诱导条件等外界因素影响,不同诱导条件对Wnt/β-catenin信号通路的调控效应是不一样的。

2020年2月1日，复旦大学附属华东医院、解放军总医院和湖北省襄阳市中医医院联合国际期刊在《Aging and disease》发表了一篇关于Combined Antioxidant, Anti-inflammaging and Mesenchymal Stem Cell Treatment: A Possible Therapeutic Direction in Elderly Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease（抗氧化、抗炎和间充质干细胞联合治疗：老年慢性阻塞性肺病患者的可能治疗方向）的文章。

文章说明：慢性阻塞性肺病的研究目前集中于氧化应激和炎症衰老的机制，以及这些机制在间充质干细胞衰竭中的作用。采用抗氧化剂、抗炎药和间充质干细胞治疗相结合，是治疗老年慢性阻塞性肺病患者的一种可能的治疗策略。

2021年5月7日，上海同济大学医学院东方医院在国际期刊《Cell Proliferation》上发表了一篇关于Intrapulmonary distal airway stem cell transplantation repairs lung injury in chronic obstructive pulmonary disease（肺内远端气道干细胞移植修复慢性阻塞性肺病肺损伤）的文章。

目标：许多研究表明远端气道干细胞/祖细胞（DASC）在肺损伤后具有潜在的再生功能。

方法：进行单细胞分析以揭示移植细胞的分化路径。最后，将人类DASC移植到通过猪胰弹性蛋白酶 (PPE) 和脂多糖 (LPS) 给药诱导的COPD小鼠体内。

结果：将源自慢性阻塞性肺病患者的人类DASC移植到患有COPD损伤的NOD-SCID小鼠的肺部可修复组织损伤并改善肺功能。

结论：研究结果表明，通过肺内移植远端气道干细胞可以重建功能性肺结构，提示远端气道干细胞移植在治疗慢性阻塞性肺病方面具有潜在的治疗作用。

2021年6月1日，天津医科大学第二医院、天津医科大学基础医学院、天津泰达医院和天津优赛尔生命科学发展有限公司联合在国际期刊《International Journal of Medical Sciences》上发表了一篇Clinical applications of mesenchymal stromal cell-based therapies for pulmonary diseases: An Update and Concise Review（间充质基质细胞治疗肺部疾病的临床应用：最新进展及简要综述）的文章。

背景：基于间充质基质细胞 (MSC) 的治疗是当今医学研究的前沿课题之一。

方法：共计110个基于MSC的临床应用，包括已完成并报告安全性和早期疗效结果的临床试验，以及正在进行的全球肺部疾病临床试验，均按照系统评价和荟萃分析。包括急性/病毒性肺部疾病、社区获得性肺炎（CAP）、慢性阻塞性肺病（COPD）、支气管肺发育不良（BPD）、间质性肺病（ILD）、慢性肺纤维化、闭塞性细支气管炎综合征（BOS）和肺癌。

结果：全身给药多剂量间充质干细胞是安全的，并且可以减少因中度至重度慢性阻塞性肺病导致肺功能受损的老年合并症患者的炎症。

结论：基于间充质干细胞的肺部疾病和危重疾病治疗方法正在快速发展，为治疗这些毁灭性且目前无法治愈的疾病带来了希望。

2021年8月16日，上海交通大学医学院附属第九人民医院联合华中科技大学同济医学院附属同济医院在《中华医学杂志》上发表了一篇关于慢性阻塞性肺病的干细胞治疗的文章。

背景：目前的COPD医疗治疗仅仅侧重于缓解症状，对逆转肺功能恶化和改善患者生活质量的疗效非常有限

目的：干细胞可以分化成多种细胞类型并用于再生肺实质和气道结构。干细胞治疗是一种很有前途的治疗策略，有可能恢复 COPD 患者的肺功能并改善其生活质量。

方法：纳入8项临床试验（ATAR的试验未纳入讨论）。

结果与结论：无论将何种类型的MSCs、以何种给药方式移植到COPD患者肺内，均已被证明是安全的，未见与干细胞移植相关的不良事件。在8项临床试验中，6项研究提示MSCs移植可改善患者生活质量，另2项关于BM-MSCs的研究则显示其无影响。我们认为干细胞移植可能具有改善患者生活质量的能力。

2022年2月25日，中南大学湘雅二医院在国际期刊《Frontiers in Bioengineering and Biotechnology》上发表了一篇关于Emerging Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles in Chronic Respiratory Diseases: An Overview of Recent Progress（间充质干细胞衍生的细胞外囊泡在慢性呼吸系统疾病中的新兴治疗潜力：最新进展概述）的文章。

慢性呼吸系统疾病是指呼吸道和肺部其他结构的疾病，主要包括慢性阻塞性肺病 (COPD)、哮喘、职业性肺病和肺动脉高压。

研究表明：间充质干细胞来源的细胞外囊泡（MSC-EVs）可作为慢性阻塞性肺病、哮喘、肺纤维化和肺动脉高压等慢性呼吸系统疾病的一种新型无细胞疗法。在目前的慢性呼吸系统疾病研究中，脐带和骨髓是 MSC-EVs的主要来源，而脂肪组织、肺和诱导性多能干细胞也被应用。间充质干细胞来源的细胞外囊泡能够将microRNA和蛋白质转移到靶细胞，进一步放大治疗效果。

2023年1月31日，广东药科大学第一附属医院在国际期刊《Apoptosis》上发表了一篇关于CXCR4 enhances the inhibitory effects of bone mesenchymal stem cells on lung cell apoptosis in a rat model of smoking-induced COPD（CXCR4 增强骨髓间充质干细胞对吸烟诱发的 COPD 大鼠肺细胞凋亡的抑制作用）的文章。

背景：慢性阻塞性肺病是全球第三大死亡原因，现有的治疗方法并不令人满意，造成了巨大的经济负担。

方法：从SD大鼠中提取并纯化了骨髓间充质干细胞 (BMSC)。通过香烟烟雾暴露建立COPD细胞凋亡模型。在模型建立期间每月两次将 BMSC（每注射1 × 10 ⁶ 个细胞）移植到体内。

结果：模型组凋亡蛋白cleaved caspase-8、cleaved caspase-3和cleaved PARP-1含量高于对照组（p  < 0.05），而CXCR4-BMSC组显著低于模型组（p  < 0.05）。

结论：在COPD模型建立过程中移植过表达CXCR4蛋白的骨髓间充质干细胞 可通过外在途径抑制细胞凋亡，从而延缓COPD的进展。

干细胞治疗慢性阻塞性肺病的临床研究进展

截止2024年8月14日，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗慢性阻塞性肺病临床研究项目有15项。其中国内项目占据2项。

干细胞治疗慢性阻塞性肺病的安全性

干细胞治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）在临床研究中显示出较好的安全性和耐受性，但也可能存在一些潜在的副作用和风险：

• 轻微不适反应：部分患者在接受干细胞治疗后可能会出现轻微的不适反应，如注射部位的疼痛、红肿等。
• 免疫排斥反应：干细胞在体内迁移和分化过程中，可能引起免疫排斥反应。尽管间充质干细胞（MSCs）具有较低的免疫原性，但仍需注意免疫排斥的风险。
• 免疫调节功能：干细胞治疗自闭症的免疫调节功能可能会影响患者的免疫系统，但目前的研究显示，这种影响通常是积极的，有助于减轻炎症和改善症状。

干细胞治疗慢性阻塞性肺疾病的副作用相对较少，且在研究中被认为是安全的。但患者在接受干细胞治疗前应与医生详细讨论，并进行全面评估。

结论

干细胞治疗为慢性阻塞性肺病患者提供了一种新的治疗选择，有望改善患者的肺功能和生活质量。随着研究的深入和技术的成熟，我们期待干细胞治疗能够在慢性阻塞性肺病治疗中发挥更大的作用，为患者带来更加有效的治疗手段。

本综述认为，目前干细胞移植治疗慢性阻塞性肺病的技术迟迟未上市的原因有:

1. 许多干细胞治疗产品仍处于临床前研究或临床试验阶段，需要完成一系列临床试验来验证其安全性和有效性。
2. 干细胞治疗受到严格的法规和政策监管。例如，中国国家药品监督管理局发布了《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》，为干细胞相关产品临床试验提供技术指导。
3. 干细胞制剂的质量控制要求非常严格，包括细胞采集、分离、培养基的选择、细胞库的建立、细胞特性的检测等。
4. 即使干细胞治疗在临床试验中显示出潜力，也需要获得监管机构的审批才能上市。

因此，未来的研究需要集中在提高干细胞治疗的安全性、有效性和可及性，以实现其在临床上的广泛应用。

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