肝硬化是一种慢性肝脏疾病，其特征是广泛的肝细胞坏死、结节性再生和纤维化，最终导致肝脏结构和功能的不可逆损害。在中国，肝硬化的治疗面临诸多挑战，尤其是在肝炎后肝硬化和酒精性肝硬化患者中。传统的治疗方法包括药物治疗、肝移植等，但存在供体短缺和免疫排斥等问题。近年来，干细胞治疗因其在肝脏再生和修复中的潜力而备受关注。

本文旨在综述近年来国内各大医院运用干细胞治疗肝硬化的研究进展，为肝硬化患者临床治疗提供参考。

肝硬化的治疗方法

目前传统常规治疗肝硬化的方法，像药物治疗如β受体阻滞剂可以用于预防食管胃底静脉曲张破裂，利尿剂帮助控制腹水，抗病毒药物用于治疗病毒性肝炎，但这些药物往往无法逆转肝硬化的病理进程。并且长期服用药物可能导致患者出现副作用，如低血压、电解质紊乱等。此外，病毒性肝炎患者可能对抗病毒药物产生耐药性。

至于手术肝移植是治疗晚期肝硬化的有效手段，但由于供体短缺、手术风险和术后免疫排斥等问题，许多患者可能无法接受这种治疗。

近年来，随着再生医学的发展，干细胞治疗肝硬化作为一种新兴的治疗方法，利用干细胞的自我更新和分化潜能，为肝硬化患者提供新的修复策略。本文主要盘点国内各个医院使用干细胞治疗肝硬化患者的临床研究进行分析和总结。为患者提供更多的选择。

干细胞治疗肝硬化的原理和机制

• 细胞替代：干细胞具有多向分化潜能，可以在适宜的条件下分化成肝细胞样细胞，替换受损或死亡的肝细胞，恢复肝功能。
• 旁分泌效应：干细胞能够分泌多种细胞因子和生长因子，如肝细胞生长因子（HGF）、转化生长因子-β (TGF-β) 等，这些因子有助于刺激损伤组织中内源细胞的再生。
• 免疫调节作用：某些干细胞，如间充质干细胞（MSCs），具有免疫调节功能，能够抑制过度的免疫反应，减少炎症细胞浸润和纤维化进程，为受损肝脏提供一个更加有利于修复的微环境。
• 抗纤维化：干细胞治疗还可能通过抑制肝星状细胞的激活和减少胶原蛋白的沉积，减缓或逆转肝纤维化进程。
• 促进肝细胞再生：干细胞能够分泌多种生长因子和细胞因子，如肝细胞生长因子（HGF）、表皮生长因子（EGF）等，这些因子可以刺激残余肝细胞的增殖和分化，促进肝组织的再生和修复。
• 改善肝功能：通过上述机制，干细胞治疗有助于改善肝功能，包括恢复蛋白质合成、降低血清氨、改善凝血功能等，从而提高患者的生存质量。
• 促进血管生成：干细胞能够促进新血管形成，改善肝脏的血液供应。

国内开展干细胞治疗肝硬化医院盘点

2012年2月9日，北京302医院在国际期刊《 Journal of Gastroenterology and Hepatology》上发表了一篇关于Human umbilical cord mesenchymal stem cells improve liver function and ascites in decompensated liver cirrhosis patients（人脐带间充质干细胞改善失代偿性肝硬化患者的肝功能和腹水）的文章。

目的：检查了脐带来源的间充质干细胞 (UC-MSC) 对失代偿性LC患者的安全性和有效性。

方法：共招募了45名患有失代偿性肝硬化的慢性乙型肝炎患者，其中30名接受人脐带间充质干细胞输注的患者和15名接受生理盐水作为对照的患者。

结果：与对照组相比，接受人脐带间充质干细胞输注治疗的患者的腹水量显著减少（P  < 0.05）。 UC-MSC 治疗还显著改善了肝功能，表现为血清白蛋白水平升高、总血清胆红素水平降低以及终末期肝病钠模型评分降低。

结论：人脐带间充质干细胞输血在临床上是安全的，可以改善肝功能并减少失代偿性肝硬化患者的腹水。因此，人脐带间充质干细胞输血可能为失代偿性肝硬化患者提供一种新的治疗方法。

2013年1月24日，北京302医院在国际期刊《HEPATOLOGY SNAPSHOT》上发表了一篇关于Stem cell therapies for liver failure and cirrhosis（肝衰竭和肝硬化的干细胞疗法）的文章。

研究表明：干细胞不仅可以分化为中胚层谱系和其他胚胎谱系的细胞，还可以在体内功能性地介导免疫调节。在临床试验中，MSCs的给药耐受性良好且安全，并且通过增强肝功能和降低Child-Pugh和MELD评分、腹水和总体死亡率，为肝硬化患者带来有益影响。

2014年10月14日，中国人民解放军第180医院在国际期刊《World Journal of Gastroenterology》上发表了一篇关于Bone marrow-derived mesenchymal stem cell therapy for decompensated liver cirrhosis: A meta-analysis（骨髓间充质干细胞治疗失代偿性肝硬化：一项荟萃分析）的文章。

目的：评估骨髓间充质干细胞（BM-MSC）治疗失代偿期肝硬化的疗效和安全性。

方法：纳入5项研究进入分析，研究地点为中国、伊朗、埃及和巴西。

结果：5项研究的Meta分析显示，输血后8、16、24、48周末白蛋白水平平均改善分别为-0.28、2.60、5.28、4.39 g/L。 MELD评分、丙氨酸氨基转移酶、总胆红素水平和凝血酶原时间均有一定程度的改善。BM-MSC注射未导致任何严重的不良事件或并发症。

结论：骨髓间充质干细胞输注治疗失代偿性肝硬化可改善肝功能。1年末未出现严重副作用或并发症。

2016年2月5日，河北医科大学第二医院联合河北大学附属医院发表了一篇关于脂肪间充质干细胞经肝动脉移植治疗晚期肝病的文章。

背景：干细胞移植是晚期肝病比较有前景的治疗方法,脂肪间充质干细胞是继骨髓间充质干细胞后的又一研究热点。

目的：探讨经肝动脉移植大鼠脂肪间充质干细胞对晚期肝病的影响。

方法：将45只SD大鼠随机分为3组,对照组、模型组和移植组各15只。

结果和结论：脂肪间充质干细胞移植治疗可以改善肝硬化大鼠的肝脏功能,减轻肝纤维化程度。

2017年2月20日，南京大学医学院附属鼓楼医院在国际期刊《The International Journal of Rheumatic Diseases》上发表了一篇关于Effects of allogeneic mesenchymal stem cell transplantation in the treatment of liver cirrhosis caused by autoimmune diseases（同种异体间充质干细胞移植治疗自身免疫性疾病所致肝硬化的疗效观察）的文章。

目的：近年来间充质干细胞（MSCs）在治疗终末期肝病方面受到广泛关注。本研究旨在评估同种异体MSC移植对自身免疫性疾病引起的肝硬化的临床治疗效果。

方法：共入组26例患者，其中23例接受脐带MSCT，2例接受脐带血MSCT，1例接受骨髓MSCT。

结果：移植后6个月、1年和2年谷丙转氨酶均值下降。总胆红素均值在6个月和1年随访时下降。平均血清白蛋白水平在6个月、1年和2年随访时改善。2年平均值与基线值相比显著升高。MSCT后6个月凝血酶原时间降低。MELD评分在6个月、1年和2年随访时改善。26例肝硬化患者在输注MSCs期间或输注24小时后均未观察到严重不良事件。

结论：根据这项临床试验，通过外周静脉进行异基因MSCT可能是安全的，并且似乎对肝硬化患者有益。因此，异基因MSCT是治疗自身免疫性疾病引起的肝硬化的潜在选择。

2018年3月9日，南京医科大学第一附属医院在国际期刊《Stem Cell Research & Therapy》上发表了一篇关于Mesenchymal stem cells: potential application for the treatment of hepatic cirrhosis（间充质干细胞：治疗肝硬化的潜在应用）的文章。

目的：强调目前关于使用干细胞治疗肝硬化的所有可用证据，并确定其潜力是否有事实依据。

结果与结论：干细胞治疗具有良好的治疗效果。决定MSCs疗效的关键因素是归巢效率。总之间充质干细胞 (MSC) 在动物模型和临床试验中尤其有望成为治疗肝硬化的替代疗法。

2019年9月28日，重庆医科大学附属第二医院在国际期刊《Journal of Clinical and Translational Hepatology》上发表了一篇关于Effect of Autologous Bone Marrow Stem Cell Therapy in Patients with Liver Cirrhosis: A Meta-analysis（自体骨髓干细胞治疗肝硬化患者的疗效：Meta分析）的文章。

背景：虽然自体骨髓干细胞（BMSC）移植是治疗肝硬化的有效方法，但描述最佳输送途径和注射 BMSC 数量的报道很少。

方法：从1903项潜在研究中，共筛选出15项研究进行分析。

结果：自体BMSC治疗有利于肝硬化患者肝功能改善及凝血功能恢复，治疗效果在移植后2~4周产生，疗效持续时间为24周，但最长不超过48周，以经肝动脉移植4×10 ⁸个自体BMSC对患者疗效最好。

2019年10月，四川大学华西医院在国际期刊《European Journal of Gastroenterology & Hepatology》上发表了一篇关于Autologous stem cell transplantation for patients with viral hepatitis-induced liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis（自体干细胞移植治疗病毒性肝炎所致肝硬化患者：系统评价与荟萃分析）的文章。

背景：干细胞治疗的效果和安全性尚未达成共识，因此有必要进行系统综述和深入分析，以探讨干细胞治疗病毒性肝炎引起的LC的有效性和安全性。

方法：纳入了8项试验，涉及467名患者。

结果：与传统治疗组相比，自体干细胞移植后患者白蛋白水平升高，总胆红素、谷丙转氨酶及凝血酶原时间水平降低。

结论：自体干细胞移植可能对病毒性肝炎引起的肝硬化患者有益，并且对这些患者来说相对安全。

2020年4月，南京医科大学妇产科医院在国际期刊《Annals of Translational Medicine》上发表了一篇关于Mesenchymal stem cell therapy for liver fibrosis/cirrhosis（间充质干细胞治疗肝纤维化/肝硬化）的文章。

目的：介绍间充质干细胞的近期临床应用，并总结间充质干细胞在治疗肝纤维化/肝硬化中的免疫调节机制。

结果与结论：间充质干细胞具有肝分化潜能、免疫调节特性和产生营养因子的能力，是治疗肝纤维化和肝硬化的有前途的治疗剂。总体而言，使用间充质干细胞进行治疗似乎是安全且耐受性良好的，并且可以改善肝纤维化/肝硬化患者的肝功能。

2021年11月29日，解放军总医院在国际期刊《 Hepatology International 》上发表了一篇关于Mesenchymal stem cell therapy in decompensated liver cirrhosis: a long-term follow-up analysis of the randomized controlled clinical trial（间充质干细胞治疗失代偿性肝硬化：随机对照临床试验的长期随访分析）的文章。

背景：据报道，间充质干细胞 (MSC) 输注可改善失代偿性肝硬化 (DLC) 患者的肝功能。

方法：本项前瞻性、开放性、随机对照研究纳入了219名HBV相关肝硬化患者。

结果：随访13至75个月，治疗组总生存率明显高于对照组。UC-MSC治疗明显改善肝功能，随访48周，血清白蛋白、凝血酶原活动度、胆碱酯酶、总胆红素水平明显改善。UC-MSC组未见明显副作用或治疗相关并发症。

结论：脐带间充质干细胞疗法不仅耐受性良好，还能显著提高HBV相关肝硬化患者的长期生存率和肝功能。因此，脐带间充质干细胞药物治疗可能为该疾病提供一种新的治疗方法。

2023年10月20日，赣南医学院第一附属医院在国际期刊《Stem Cell Research & Therapy》上发表了一篇关于Efficacy and safety of mesenchymal stem cell therapy in liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis（间充质干细胞治疗肝硬化的疗效和安全性：系统评价与荟萃分析）的文章。

目的：本文旨在系统探讨间充质干细胞治疗肝硬化的疗效和安全性。

方法：11项临床试验符合入选标准。

结果：根据使用随机效应模型的亚组分析，与对照组相比，间充质干细胞输注显著提高了2周、1个月、3个月和6个月的ALB水平，并显著降低了1个月、2个月和6个月的MELD评分。

结论：结果显示间充质干细胞治疗肝硬化是有效且安全的，可改善肝硬化患者的肝功能（如MELD评分下降、ALB水平升高），对肝硬化并发症及肝细胞癌的发生有保护作用。

干细胞治疗肝硬化的临床研究进展

截止2024年8月14日，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗肝硬化临床研究项目有74项。其中国内发布的占据35项。

国内项目包括：

深圳市黄蜂玉米生物技术有限公司	Human Umbilical Cord-Mesenchymal Stem Cells for Hepatic Cirrhosis（人脐带间充质干细胞治疗肝硬化）
青岛大学	Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Infusion Via Hepatic Artery in Cirrhosis Patients（脐带间充质干细胞经肝动脉输注给肝硬化患者）
中国科学院	Mesenchymal Stem Cells Treat Liver Cirrhosis（间充质干细胞治疗肝硬化）
国熙干细胞应用技术股份有限公司	Clinical Trial Study About Human Adipose-Derived Stem Cells in the Liver Cirrhosis（人类脂肪干细胞治疗肝硬化的临床试验研究）
国熙干细胞应用技术股份有限公司	A Phase II Open-label Single-arm Study to Evaluate the Efficacy and Safety of ADSCs in Subjects With Liver Cirrhosis（一项 II 期开放标签单臂研究，旨在评估 ADSC 对肝硬化患者的疗效和安全性）
北京302医院	Mesenchymal Stem Cells Treatment for Decompensated Liver Cirrhosis（间充质干细胞治疗失代偿性肝硬化）
西京消化病医院	Trial of Mesenchymal Stem Cell Transplantation in Decompensated Liver Cirrhosis（间充质干细胞移植治疗失代偿性肝硬化的试验）
安联生物科技股份有限公司	Safety and Efficacy Study of Umbilical Mesenchymal Stem Cells for Liver Cirrhosis (LC)（脐带间充质干细胞治疗肝硬化（LC）的安全性和有效性研究）
中山大学	Allogenic Bone Marrow Stem Cells Transplantation in Patients With Liver Cirrhosis（肝硬化患者同种异体骨髓干细胞移植）
烟台毓璜顶医院	Study of Decompensated Alcoholic Cirrhosis Treatment by Stem Cells（干细胞治疗失代偿期酒精性肝硬化的研究）
北京302医院	Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells for Patients With Liver Cirrhosis（脐带间充质干细胞治疗肝硬化患者）
中山大学	Bone Mesenchymal Stem Cell (BMSC) Transplantation in Liver Cirrhosis Via Portal Vein（骨髓间充质干细胞（BMSC）经门静脉移植治疗肝硬化）
长海医院	Safety and Efficacy of SHED for Decompensated Liver Cirrhosis（SHED 治疗失代偿性肝硬化的安全性和有效性）
深圳市贝克生物科技有限公司	Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Transplantation for Patients With Decompensated Liver Cirrhosis（人脐带间充质干细胞移植治疗失代偿性肝硬化患者）
亚洲干细胞再生药业有限公司	Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Transplantation for Decompensated Hepatitis B Cirrhosis（脐带间充质干细胞移植治疗失代偿性乙型肝炎肝硬化）
北京302医院	Human Umbilical Cord-derived Mesenchymal Stem Cells for Decompensated Cirrhosis (MSC-DLC-1b)（人类脐带间充质干细胞治疗失代偿性肝硬化 (MSC-DLC-1b)）
北京302医院	Human Umbilical Cord-derived Mesenchymal Stem Cells for Decompensated Cirrhosis (MSC-DLC-1)（人类脐带间充质干细胞治疗失代偿性肝硬化 (MSC-DLC-1)）
北京302医院	Human Umbilical Cord-derived Mesenchymal Stem Cells for Decompensated Cirrhosis (MSC-DLC-2)（人类脐带间充质干细胞治疗失代偿性肝硬化 (MSC-DLC-2)）
中国武警总医院	Difference in Efficacy Between Stem Cell Transplantation and Classical Therapy in Liver Cirrhosis Patients（肝硬化患者干细胞移植与经典疗法的疗效差异）
北京302医院	Treatment With Human Umbilical Cord-derived Mesenchymal Stem Cells for Decompensated Cirrhosis（利用人脐带间充质干细胞治疗失代偿性肝硬化）
西京消化病医院	Mesenchymal Stem Cell Transplantation for Refractory Primary Biliary Cholangitis（间充质干细胞移植治疗难治性原发性胆汁性胆管炎）
北京302医院	Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells for Patients With Primary Biliary Cirrhosis（脐带间充质干细胞治疗原发性胆汁性肝硬化）
南京医科大学	Safety and Efficacy Study of Co-transfering of Mesenchymal Stem Cell and Regulatory T Cells in Treating End-stage Liver Disease（间充质干细胞与调节性T细胞联合移植治疗终末期肝病的安全性和有效性研究）
中国医学科学院	Efficacy and Safety Study of Allogenic Mesenchymal Stem Cells for Patients With Refractory Primary Biliary Cirrhosis (MSCsTreatPBC)（同种异体间充质干细胞治疗难治性原发性胆汁性肝硬化的疗效及安全性研究（MSCsTreatPBC））
中国科学院	Injectable Collagen Scaffold™ Combined With HUC-MSCs Transplantation for Patients With Decompensated Cirrhosis（注射型胶原蛋白支架™ 联合 HUC-MSCs 移植治疗失代偿性肝硬化患者）
中国空军军医大学	Safety and Efficacy of Human Bone Marrow Stem Cells for Treatment of HBV-related Liver Cirrhosis（人类骨髓干细胞治疗乙肝肝硬化的安全性和有效性）
中国空军军医大学	Safety and Efficacy of Human Autologous Peripheral Blood Stem Cells for Treatment of HBV-related Liver Cirrhosis（人类自体外周血干细胞治疗乙肝相关肝硬化的安全性和有效性）
中国空军军医大学	Safety and Efficacy of Human Umbilical Cord Derived Mesenchymal Stem Cells for Treatment of HBV-related Liver Cirrhosis（人脐带间充质干细胞治疗乙肝相关肝硬化的安全性和有效性）
S-Evans 生物科学有限公司	Human Menstrual Blood-derived Mesenchymal Stem Cells for Patients With Liver Cirrhosis（人类月经血间充质干细胞用于治疗肝硬化患者）
武汉大学人民医院	Study of Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell in Patients With Cirrhosis Due to Hepatitis B (Compensation Stage)（人脐带间充质干细胞在乙肝肝硬化（代偿期）患者中的应用研究）
温州医科大学	ABMSC Infusion Through Hepatic Artery in Portal Hypertension Surgery for the Treatment of Liver Cirrhosis（肝动脉输注ABMSC治疗肝硬化门脉高压症手术）
中南医院	Clinical Study of hUC-MSCs Treating Decompensated Liver Cirrhosis With HBV (CS-hUC-MSCs)（hUC-MSCs 治疗乙肝失代偿期肝硬化 (CS-hUC-MSCs) 的临床研究）
中国武警总医院	Safety and Efficacy of Stem Cell Transplantation for Treatment of Liver Cirrhosis（干细胞移植治疗肝硬化的安全性和有效性）
南京解放军总医院	Autologous Mesenchymal Stem Cell Transplantation in Cirrhosis Patients With Refractory Ascites（自体间充质干细胞移植治疗难治性腹水肝硬化患者）
深圳市世科生物技术有限公司	hUC Mesenchymal Stem Cells (19#iSCLife®-LC) in the Treatment of Decompensated Hepatitis b Cirrhosishepatitis b Cirrhosis（hUC 间充质干细胞 (19#iSCLife®-LC) 治疗失代偿性乙型肝炎肝硬化）

干细胞治疗肝硬化的安全性

干细胞治疗肝硬化是一种新兴的治疗方法，通过多项研究显示，它具有改善肝功能、提高患者生存率的潜力。

根据中国科学院院士王福生的研究，脐带间充质干细胞治疗肝硬化是安全且耐受的，没有发现明显的副作用和治疗相关并发症，与常规治疗相比没有更高的风险。在长达75个月的随访期间，脐带间充质干细胞治疗组的总生存率明显高于对照组。

系统评价和荟萃分析也表明，间充质干细胞治疗肝硬化是有效且安全的，可以改善肝硬化患者的肝功能，并对肝硬化并发症发挥保护作用以及降低肝细胞癌的发病率，研究中未表明存在任何严重的副作用。

此外，另一项研究也证实了脐带间充质干细胞治疗肝硬化的安全性和有效性，治疗组在长达7年的随访期间，总生存率显著高于对照组，且未观察到明显的副作用或治疗相关并发症。

综上所述，干细胞治疗肝硬化在临床研究中显示出了积极的结果，包括改善肝功能和提高生存率，同时具有较好的安全性。

结论

干细胞治疗为肝硬化患者提供了一种新的治疗选择，有望从根本上改善肝脏损伤和疾病进展。随着研究的深入和技术的成熟，我们期待干细胞治疗能够在肝硬化治疗中发挥更大的作用，帮助患者恢复肝脏健康，提高生活质量。

本综述认为，目前干细胞移植治疗肝硬化的技术迟迟未上市的原因有:

1. 许多干细胞治疗产品仍处于临床前研究或临床试验阶段，需要完成一系列临床试验来验证其安全性和有效性。
2. 干细胞治疗受到严格的法规和政策监管。例如，中国国家药品监督管理局发布了《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》，为干细胞相关产品临床试验提供技术指导。
3. 干细胞制剂的质量控制要求非常严格，包括细胞采集、分离、培养基的选择、细胞库的建立、细胞特性的检测等。
4. 即使干细胞治疗在临床试验中显示出潜力，也需要获得监管机构的审批才能上市。

因此，未来的研究需要集中在提高干细胞治疗的安全性、有效性和可及性，以实现其在临床上的广泛应用。

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