5项研究440例患者，评估干细胞治疗2型糖尿病的安全性和有效性

我国是糖尿病患者人数位居全球第一，2021年，超过1.4亿中国成年人患有糖尿病，预计到2045年，这一数字将增加至1.74亿。

2023年8月，顶级学术期刊《内科学年鉴》上发表了一篇名为《中国糖尿病护理达标现状：一项全国性的横断面研究》的研究报告。

报告显示：中国糖尿病的知晓率仅为36.5%，接受治疗的患者比例为32.2%，而在这些接受治疗的患者中，只有49.2%的人实现了糖化血红蛋白(HbA1c)的有效控制（<7%）。这一现状可能导致糖尿病并发症的风险增加，降低了中国糖尿病诊疗的有效性。同时，糖尿病带来的巨大医疗费用也对国民经济造成了压力，因此，有效控制糖尿病已成为一项迫切的任务。

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近年来，随着再生医学的发展，干细胞治疗2型糖尿病作为一种新兴的治疗方法，利用干细胞的自我更新和分化潜能，为2型糖尿病患者提供新的修复策略。

本文通过分析总结5项干细胞治疗2型糖尿病患者的临床试验结果，从而评估干细胞移植作为2型糖尿病的潜在治疗方法的安全性和有效性。

证明干细胞治疗2型糖尿病的安全性和有效性的5个临床研究

①临床试验一：造血干细胞移植治疗2型糖尿病的疗效和安全性

2014年11月，印度昌迪加尔医学研究与教育研究生院在期刊《Indian Journal of Endocrinology and Metabolism》上发表了一篇关于《自体骨髓造血干细胞移植治疗2型糖尿病的疗效和安全性为期15个月的跟踪研究》的研究成果。^【1】

纳入了10名患有2型糖尿病、病程>5年且有记录的三药治疗失败的患者（8名男性和2名女性）在荧光透视引导下接受了超选择性干细胞注射。

有效性评估

1.胰岛素需求减少

六个月后，7名 (70%) 患者出现了主要结果（胰岛素需求减少≥50%），6名 (60%) 患者在随访15个月后仍然保持这一状态。

2.高密度脂蛋白胆固醇显著改善

六个月结束时记录到收缩压显著降低，高密度脂蛋白胆固醇显著改善，并且这种情况一直持续到最后一次随访。

3.总体健康得到改善

至于生活质量，整个群体的总体健康状况有显著改善，而根据WHOQOL-BREF的评估，在15个月的随访后，只有“有反应者”的环境健康参数与基线相比有所改善。

安全性评估

未发现严重不良事件。轻微事件包括胰高血糖素刺激C肽评估后的恶心和呕吐以及骨髓抽吸过程中持续24 小时的轻微疼痛。未观察到严重低血糖。在六个月结束时（58次vs18次，P=0.012），以及在研究结束时（68次vs4次，P=0.018），“无反应者”发生轻微低血糖的频率高于“反应者”。

②临床试验二：间充质干细胞治疗2型糖尿病的长期效果和安全性

2016年7月26日 ，青岛大学附属医院在国际期刊《Experimental and Therapeutic Medicine》上发表了一篇关于《华顿胶衍生间充质干细胞治疗2型糖尿病的长期效果和安全性》的研究成果。^【2】

本次临床纳入了61例2型糖尿病患者，在基础治疗的基础上随机分为两组；第I组患者接受华通氏胶衍生间充质干细胞静脉输注，两次，间隔四周；第II组患者接受生理盐水治疗作为对照。

有效性评估

1.高血糖的改善

输注WJ-MSC后，随访中发现I组患者的FPG逐渐降低。FPG水平在治疗后第三个月达到最低（基线，148.3±27.8mg/dl；3个月，112±18.7mg/dl），并在随后的18个月内保持稳定。

2.β细胞功能和胰岛素敏感性得到改善

输注WJ-MSC后，I组患者的空腹血清C肽水平在第1个月下降，然后在第3个月逐渐升高，并保持15个月不变，在第18个月略有下降。

3.糖化血红蛋白（HbA1c）水平的下降

经WJ-MSC输注治疗后，I组患者的HbA1c逐渐下降，并在随访第六个月达到最低水平（基线，7.67±1.23％；6个月，5.69±0.79％），此后HbA1c保持稳定18个月，然后在剩余的随访期内略有波动。

4.可减少2型糖尿病患者对胰岛素和口服降糖药的需求

接受WJ-MSC输注后，接受胰岛素治疗的I组患者所需胰岛素剂量逐渐减少。

I组中32.3% (10/31) 的患者在WJ-MSC输注后3-11个月 (7.9±3.6个月) 内出现胰岛素戒断。这些患者 12.5±6.8个月未使用胰岛素。

安全性评估

完成研究方案的任何患者在接受WJ-MSC输注后均未发现任何严重不良反应，包括发烧、发冷、肝损伤、过敏、感染、出血、蛋白尿、心肌梗死、静脉血栓栓塞事件或其他动脉血栓栓塞事件，并且在随访期间未发现任何慢性副作用或持续影响。本研究中没有患者出现严重低血糖症；而在41名患者中检测到41次轻微低血糖症（第I组，n=23；第II组，n=18）。

③临床试验三：脐带干细胞治疗中国成人2型糖尿病的疗效和安全性

2022年5月3日，解放军总医院在国际期刊《Stem Cell Research & Therapy》上发表了一篇关于《脐带间充质干细胞治疗中国成人2型糖尿病的疗效和安全性：一项单中心、双盲、随机、安慰剂对照的II期临床试验》的研究成果。^【3】

91名患者被随机分配接受脐带间充质干细胞（n=45）或安慰剂（n=46）静脉输注，每4周输注3次，并从2015年10月至2018年12月进行48周的随访。

有效性评估

1.胰岛素需求下降

两组在第9、20、32和48周时的每日胰岛素需求与各自的基线值相比均逐渐下降（与基线相比，两组均p<0.01）。

总体而言，13.5% (5/37) 的患者在脐带间充质干细胞移植后8-24周 (12 ± 7.6 周) 时不再使用胰岛素，并在 37.2±15.2周内保持无胰岛素状态且未重复使用。安慰剂组中没有患者不再使用胰岛素。

2.糖化血红蛋白（HbA1c）水平的下降

脐带间充质干细胞移植后HbA1c水平下降，最大下降幅度出现在治疗后9周，随访20、32和48周时略有上升，但仍低于基线值。

3.C肽水平无明显改变

脐带间充质干细胞组的空腹C肽水平在治疗后没有显著变化。

安全性评估

UC-MSCs组有2名患者退出试验。1名女性患者有10年高血压、高血脂病史，在第三次UC-MSCs输注后1个月发生脑梗塞，治疗2个月后康复。1名男性患者在第三次UC-MSCs输注后3个月因意外导致股骨颈骨折。经与独立裁决委员会讨论后，认为这些事件与UC-MSCs治疗无关。

④临床试验四：脐带间充质干细胞治疗2型糖尿病的有效性和安全性

2022年10月15日，北京大学深圳医院内分泌科在国际期刊《World J Diabetes》上发表了一篇关于《人脐带间充质干细胞治疗2型糖尿病的有效性和安全性》的文章。^【4】

本研究经北京大学深圳医院机构审查委员会批准(IRB批准号[2018]29th))，所有患者签署知情同意书。

16名患者入组，每周接受1×10⁶ 个细胞/kg，连续3周的静脉人脐带间充质干细胞输注。通过评估空腹血糖、C肽、正常糖化血红蛋白A1c(HbA1c)、胰岛素抵抗指数（稳态模型评估胰岛素抵抗）和胰岛β细胞功能（稳态模型评估β细胞功能）来评估有效性。

通过监测任何不良事件 (AE) 的发生来评估降糖药的剂量和安全性。

有效性评估

1.血糖指标显著改善

• 患者空腹血糖FPG在第14±3天显著降低，而降糖药剂量没有任何改变，达到整个干预期间的最低水平。
• 在随访期间，随着所有患者降糖药的减少，空腹血糖FBG持续下降。
• 糖化血红蛋白HbA1c水平在第84±3天显著降低。

2、胰岛β细胞功能改善

患者胰岛β细胞功能在第28±3天明显改善。

在接下来的干预期间，胰岛β细胞功能(HOMA-β)的改善稳定持续，所有患者的降糖药都减少了。

胰岛素抵抗指数HOMA-IR下降，但没有达到有统计学意义的水平。

3.降糖药的用量减少

静脉输注脐带间充质干细胞后，所有患者在第28±3天的降糖药用量均有所减少，其中12例(75%)减少10%-50%，4例(25%)减少50%。

在第84±3天，所有患者的剂量都减少了，其中6名(50%)患者的减量超过50%，1名(6.25%)患者停用了降血糖药。

安全性评估

4例患者出现一过性发热（共计5次），均发生在第二次或第三次输注后24h内。

1例患者（2.08%）在输注后第 28±3 天出现无症状夜间低血糖，后续减少胰岛素剂量后未复发。干预期间无患者出现急性糖尿病并发症。

首次注射人脐带间充质干细胞后第14±3天白细胞暂时显著增加，但第二次注射后白细胞与基线相比无明显差异。随后一段时间白细胞水平保持稳定。血清丙氨酸氨基转移酶和肌酐水平无明显变化。

接受三剂人脐带间充质干细胞治疗后，碳水化合物抗原199和甲胎蛋白在第28±3天下降。癌胚抗原没有显著改变或胰腺自身抗体。除1名患者在干预前后抗胰岛细胞抗体呈阳性外，所有患者的胰岛自身抗体均为阴性。

⑤临床试验五：间充质干细胞治疗2型糖尿病的安全性和有效性

2023年3月14日，阿拉伯海湾大学再生医学中心在国际期刊《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》上发表了一篇关于《间充质干细胞治疗2型糖尿病的安全性和有效性 – 文献综述》的研究成果^[5]。

研究人员从过去五年间的58项试验中，精挑细选出6项符合纳入标准的试验，对262例接受MSC治疗的2型糖尿病患者进行了详细研究。

有效性评估

1.胰岛素需求和空腹血糖（FBG）水平改善

使用间充质干细胞治疗可在注射后长达12个月内减少对胰岛素的依赖。在所有试验中，FBG（空腹血糖）均降至正常范围3.9至5.5g/mmol。

六项研究中有一项未发现胰岛素抵抗显著降低。其余五项研究未报告胰岛素抵抗测量值。在所有研究中，胰岛素抵抗均通过治疗后所需的胰岛素量来表示。

2.C肽水平的恢复正常

空腹C肽是在患者禁食8-12小时后获得的，是体内产生胰岛素的有效指标。

间充质干细胞移植后的C肽水平。T1和T4分别观察到C肽水平降低12%和64%。T2、T3 和T5分别观察到C肽水平增加62%、40%和34%。治疗后观察到T6增加10%。

3.糖化血红蛋白（HbA1c）水平的下降

糖化血红蛋白水平是衡量长期血糖控制情况的重要指标。

研究表明，患者在接受MSC治疗后的3个月内，HbA1c水平显著下降，并在随后的12个月内继续下降，平均下降率为32%。这进一步证实了MSC疗法在2型糖尿病上具有长效控糖能力。

安全性评估

除T1和T6两项研究外，所有研究均未观察到严重不良事件。该研究观察到一些患者出现恶心和呕吐。在一项研究中，T1发现出现低血糖。所有研究都认为这种治疗方式有效且安全。

干细胞治疗2型糖尿病的临床研究进展

截止2024年8月21日，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗2型糖尿病临床研究项目有71项，已完成的有39项。

国内注册项目包括：

	研究标题	NCT 编号	地位	状况	干预措施	赞助	学习类型
1	脐带间充质干细胞移植对 2 型糖尿病患者的疗效和安全性	NCT04441658	未知状态	2 型糖尿病 间充质干细胞	生物:脐带间充质干细胞生物：盐水	上海东方医院	介入
2	间充质干细胞治疗 2 型糖尿病	NCT02302599	完全的	2 型糖尿病 间充质干细胞	生物：脐带间充质干细胞生物：控制悬浮液	中国人民解放军总医院	介入
3	脐带间充质干细胞和利拉鲁肽在糖尿病中的应用	NCT01954147	未知状态	2 型糖尿病	药品:胰高血糖素样肽-1生物：SC其他:标准医疗	南京军区糖尿病诊疗中心	介入
4	干细胞疗法治疗 2 型糖尿病	NCT01142050	未知状态	2 型糖尿病	生物：间充质干细胞	赛洛尼斯生物科技有限公司	介入
5	干细胞教育治疗 2 型糖尿病	NCT01415726	完全的	2 型糖尿病	设备:干细胞教育者	伊利诺伊大学芝加哥分校	介入
6	干细胞教育治疗糖尿病	NCT03390231	未知状态	1 型糖尿病 2 型糖尿病	组合产品:干细胞教育者疗法	Throne Biotechnologies Inc.	介入
7	2 型糖尿病中的间充质干细胞和 MC	NCT01719640	完全的	2 型糖尿病	药品:输注 MSCs药品:输注 MC药品：胰岛素	福州总医院	介入
8	脐带/胎盘间充质干细胞治疗 2 型糖尿病的安全性和有效性研究	NCT01413035	未知状态	2 型糖尿病	生物:地中海航运	山东大学	介入
9	自体骨髓单核细胞移植治疗 2 型糖尿病	NCT01677013	完全的	2 型糖尿病	其他:骨髓骨髓移植	北京大学航天中心医院	介入
10	用 HUCMSCs 负载胶原支架改善糖尿病男性的勃起功能	NCT02579148	已撤回	勃起功能障碍 1 型糖尿病 2 型糖尿病	生物: HUCMSC 注射生物：胶原支架/HUCMSC 注射	朱蕾蕾	介入
11	用人脐带间充质干细胞治疗难治性糖尿病周围神经病变	NCT05507697	未知状态	2 型糖尿病周围神经病变	生物: HUC-MSCs生物：硫辛酸	武汉市中心医院	介入
12	关于沙格列汀对新诊断的 2 型糖尿病患者循环内皮祖细胞和内皮功能的影响的研究	NCT02920801	完全的	2 型糖尿病	药品:沙格列汀药品：二甲双胍	上海中山医院	介入
13	从人类脱落牙齿中提取干细胞治疗 2 型糖尿病	NCT03658655	完全的	2 型糖尿病	生物：来自人类脱落牙齿的干细胞	卡泰（上海）生物科技有限公司	介入
14	脐带间充质干细胞治疗 2 型糖尿病肾病的临床研究	NCT04216849	未知状态	伴有肾脏症状的 2 型糖尿病	生物：人脐带间充质干细胞其他：盐水	上海东方医院	介入
15	注射用胶原支架™与 HUC-间充质干细胞结合改善糖尿病男性的勃起功能	NCT02745808	未知状态	勃起功能障碍 1 型糖尿病 2 型糖尿病	生物: HUC-MSCs生物：可注射胶原蛋白支架 + HUC-MSCs	中国科学院	介入

结论

临床研究结果显示干细胞治疗2型糖尿病是有效且安全的，能够极大改善血糖、减少胰岛素需求、改善胰岛β细胞功能以及提高生活质量等。

尽管干细胞治疗总体上安全，仍存在一些潜在风险，例如，低热和头晕和轻微不适反应。因此，患者在接受干细胞治疗前需要进行详细的检查和评估，并在专业医生的指导下进行治疗。

随着研究的深入和技术的成熟，我们期待干细胞治疗能够在2型糖尿病治疗中发挥更大的作用。

1.Bhansali, Anil; Upreti, Vimal; Walia, Rama; Gupta, Vivek¹; Bhansali, Shobhit; Sharma, R. R.²; Grover, Sandeep³; Marwaha, Neelam²; Khandelwal, Niranjan¹. Efficacy and safety of autologous bone marrow derived hematopoietic stem cell transplantation in patients with type 2 DM: A 15 months follow-up study. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 18(6):p 838-845, Nov–Dec 2014. | DOI: 10.4103/2230-8210.140257

2.Liu, X., Zheng, P., Wang, X. et al. A preliminary evaluation of efficacy and safety of Wharton’s jelly mesenchymal stem cell transplantation in patients with type 2 diabetes mellitus. Stem Cell Res Ther 5, 57 (2014). https://doi.org/10.1186/scrt446

3.Trial registration This study was registered on ClinicalTrials.gov (identifier: NCT02302599).

4.Lian XF, Lu DH, Liu HL, Liu YJ, Han XQ, Yang Y, Lin Y, Zeng QX, Huang ZJ, Xie F, Huang CH, Wu HM, Long AM, Deng LP, Zhang F. Effectiveness and safety of human umbilical cord-mesenchymal stem cells for treating type 2 diabetes mellitus. World J Diabetes. 2022 Oct 15;13(10):877-887. doi: 10.4239/wjd.v13.i10.877. PMID: 36312002; PMCID: PMC9606793.

5.Mathur A, Taurin S, Alshammary S. The Safety and Efficacy of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Type 2 Diabetes- A Literature Review. Diabetes Metab Syndr Obes. 2023 Mar 14;16:769-777. doi: 10.2147/DMSO.S392161. PMID: 36941907; PMCID: PMC10024492.

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