常规疗法、创新疗法（干细胞治疗）治疗中枢神经系统损伤的研究进展

近期，期刊杂志《Biomedicines》发表了一篇常规疗法、创新疗法（干细胞治疗）治疗中枢神经系统损伤的最近进展的文章，该文章是以中国台中市东区港湾医院急诊医学科为牵头的机构发表的。

该文章分三个部分阐述：

• 一、本综述探讨了创伤性脑损伤 (TBI) 和脊髓损伤 (SCI) 治疗中面临的复杂挑战和进展。中枢神经系统 (CNS) 的创伤会引发复杂的病理生理反应，经常导致严重而持久的残疾。

• 二、本文深入探讨了损伤的两个阶段——原发性影响和随后的二次生化级联——这些阶段会加剧初始损伤。传统治疗传统上优先考虑立即稳定、手术干预和支持性医疗护理，以管理与中枢神经系统损伤相关的原发性和二次损伤。

• 三、我们探讨了当前的外科和医学管理策略，强调了康复的关键作用以及干细胞疗法的广阔前景。

干细胞疗法、基因编辑和神经假体的进展正在彻底改变治疗方法，不仅为康复提供了机会，也为受损神经组织的再生提供了机会。本综述旨在强调新兴的治疗策略，这些策略有望改善全球受影响人群的治疗效果和生活质量。

01简介

脑和脊髓创伤是重大的公共卫生挑战，影响着全球数百万人，常常对个人及其家庭造成严重而持久的影响。神经创伤主要发生在高收入国家，男性遭受神经创伤的几率比女性高出约40%。根据《2021年全球疾病负担研究》，估计有5270万人患有创伤性脑损伤 (TBI)，另有4200万人患有脊髓损伤 (SCI) 。60岁以后，这些损伤的发病率和负担显著增加。

发病率和死亡率的差异非常明显，近90%的相关负担影响到低收入国家。在这些地区，TBI并发症的发生率是较富裕国家的三倍。仅在美国，TBI就是导致伤害相关死亡的主要原因，而欧洲每年记录的TBI相关死亡人数超过75,000。

尽管TBI的死亡率较高，但SCI的伤残生存年限 (YLD) 明显更高——2021年全球TBI的YLD为549万，SCI的YLD为457万。该统计数据强调，虽然TBI更致命，但SCI往往会造成更严重的长期残疾负担。

脊髓损伤会导致长期残疾，这不仅对患者的生活质量产生了深远影响，也对他们的照顾者和医疗保健系统的生活质量产生了深远影响，因为他们往往肩负着提供终身支持和护理的责任。

这些统计数据不仅强调了中枢神经系统损伤的严重影响，而且强调了对新分子靶点和治疗策略进行创新研究的迫切需要。这些进展不仅对于改善结果至关重要，而且对于减轻这些使人衰弱的疾病所带来的更广泛的社会和经济负担也至关重要。

02中枢神经系统损伤的发病机制

中枢神经系统损伤（如创伤性脑损伤和脊髓损伤）会引发一系列复杂的生物反应。这些反应会导致细胞丢失、轴突退化和再生受限。中枢神经系统创伤后发生的病理生理过程可分为两个相互关联的阶段：原发性损伤和继发性损伤。

原发性损伤

中枢神经系统创伤的原发性损伤在受到撞击后立即发生，由外部机械力造成，例如直接撞击、速度突然变化、穿透性损伤或爆炸冲击波的影响。这些力量对大脑和脊髓组织造成直接和即时的结构损伤，严重破坏其功能完整性。原发性损伤的主要表现包括以下内容。

• 局部挫伤和血肿
• 弥漫性轴索损伤（DAI）
• 肿胀

继发性损伤

继发性损伤在初次创伤后数小时至数月内发生，涉及一系列复杂的生化和氧化还原反应，这些反应会加重原发性损伤。此阶段具有以下特点。

• 炎症反应
• 氧化应激
• 兴奋毒性
• 细胞凋亡和坏死
• 血脑屏障（BBB）破坏

表1：对TBI和SCI背景下原发性损伤和继发性损伤的当前理解的总结。

	原发性损伤	继发性损伤
时间	即时	延迟（创伤后数分钟至数月）
原因	外部机械力（冲击、穿透等）	对原发性损伤的生化和细胞反应
病理生理	中枢神经系统组织的物理破坏	炎症、氧化应激、兴奋毒性、血脑屏障破坏
临床表现	挫伤、血肿、DAI、组织肿胀	脑水肿、缺血、细胞死亡
治疗目标	中枢神经系统组织的物理破坏	中枢神经系统组织的物理破坏

中枢神经系统损伤的分类和严重程度

创伤性脑损伤（TBI）根据严重程度分为三类：轻度TBI的特征是短暂或没有意识丧失，创伤后遗忘症持续时间少于1小时，初始格拉斯哥昏迷量表 (GCS) 评分为13至15。患者可能会出现头痛、意识模糊、头晕，并且影像学结果可能正常。

中度TBI包括意识丧失超过30分钟但少于24小时，创伤后遗忘症持续1至24小时，初始GCS评分为9至12。症状更加持久，CT扫描或MRI可能显示可见的脑损伤。

重度TBI的定义为意识丧失超过24小时，创伤后遗忘超过24小时，且初始GCS评分为3至8。患者通常表现出严重的认知和神经系统缺陷，影像学检查显示广泛的脑损伤。

创伤性脑损伤的严重程度决定了初始治疗并影响预后，不同个体的长期结果存在显著差异。

脊髓损伤（SCI）通用标准化分类体系

美国脊髓损伤协会 (ASIA) 损伤量表是用于对脊髓损伤 (SCI) 严重程度进行分类的标准化系统。该系统基于损伤后的感觉和运动功能评估。

ASIA量表上每个等级对SCI严重程度的描述如下：

• ASIA A（完全）：骶段S4–S5的运动或感觉功能未保留。这表示完全性脊髓损伤，损伤水平以下（包括肛门和会阴区域）的运动或感觉功能未保留。
• ASIA B（不完全）：在损伤神经水平以下，以及骶骨节段，感觉功能保留，但运动功能缺失。该级别反映损伤水平以下的感觉功能保留，但运动功能缺失。
• ASIA C（不完全）：神经平面以下的运动功能保留，神经平面以下一半以上的关键肌肉功能的肌肉等级低于3级。这表明运动功能部分保留，其中某些动作是可能的，但强度不足以克服重力。
• ASIA D（不完全性）：神经平面以下的运动功能得到保留，神经平面以下至少一半的关键肌肉功能达到3级或以上。这是一种不太严重的不完全性损伤，运动功能和对抗重力的能力得到更显著的保留。
• ASIA E（正常）：运动和感觉功能正常。患者已恢复正常功能，尽管他们以前可能曾受过脊髓损伤或出现过短暂性功能障碍。

ASIA量表有助于预测潜在的康复结果。初次评估时量表级别较高的患者（如ASIA D级）通常比级别较低的患者（如ASIA A级或B级）具有更好的功能康复预后。

03治疗中枢神经系统疾病损伤的策略有哪些？

创伤性脑损伤和脊髓损伤的治疗带来了复杂的挑战，需要采取综合治疗方法（图1）。从历史上看，传统治疗侧重于立即稳定、手术干预和支持性医疗，以解决与中枢神经系统损伤相关的初始和继发性损伤。这些传统策略是患者康复的基础，包括减压手术、颅内压监测和旨在恢复功能和改善生活质量的广泛康复计划。

近年来，创新疗法的出现带来了新的希望并扩大了治疗选择。干细胞治疗、基因编辑和神经假体方面的突破正在改变治疗策略，不仅为康复而且为受损神经组织的再生提供了前景。将这些新方法与传统方法相结合，有望改善治疗效果并重塑这些具有挑战性的疾病患者的康复途径。

因此，跨学科方法对于有效管理中枢神经系统创伤至关重要，将最先进的技术与现有的医疗实践相结合以获得最佳结果。

当前方法

手术治疗：减压开颅术用于缓解药物治疗无效的颅内压 (ICP) 升高。对于严重脑肿胀或大型肿块病变导致脑部明显移位的情况，建议进行此项手术。该手术包括移除部分颅骨以促进脑扩张，从而降低ICP并增强血流。可进行紧急开颅手术以清除血肿，例如硬膜下血肿 (SDH) 或硬膜外血肿 (EDH)。

药物治疗：药物治疗是TBI管理的关键，重点是降低颅内压、减轻继发性损伤和增强神经保护。最佳药物策略包括使用渗透性利尿剂、抗癫痫药物和神经保护剂，旨在稳定和支持大脑的恢复过程。这些干预措施不仅对于立即稳定病情至关重要，而且对于预防长期并发症和改善整体结果也至关重要，强调了它们在综合TBI管理中的关键作用。

康复：康复需要一个由多学科医疗专业人员组成的团队，包括护士、医生、营养师、心理学家、物理治疗师、社会工作者、娱乐治疗师、语言治疗师、矫形师和儿童生活专家。这种协作方式可确保全面护理患者健康的各个方面，包括生理和心理需求。

负重运动训练（WSLT）：WSLT利用设备在跑步机或空地上进行运动练习时支撑患者的体重。这种方法旨在恢复受脊髓损伤影响的神经通路，增强活动能力和心肺健康。虽然研究已经证明了它的有效性，但由于资源限制，其广泛应用仍面临挑战。

职业治疗：康复中的职业治疗强调帮助患者将适应性设备融入日常生活，以优化功能独立性。这包括结合轮椅、升降机、专用卫生间设备和车辆改装，所有这些都是重新融入社区生活和维持独立性所必需的。

功能性电刺激（FES）：FES是通过电脉冲刺激肌肉，帮助恢复患肢的运动功能。事实证明，它在进食、抓握物体和行走等任务中很有效，借助Parastep等步行辅助设备以及固定自行车等下肢锻炼设备，可以实现这一效果。

创新疗法

干细胞疗法：干细胞治疗中枢神经系统代表了再生医学的一个前沿领域，可治疗一系列使人衰弱的疾病，如脊髓损伤、帕金森病、多发性硬化症和阿尔茨海默病。中枢神经系统自我修复能力有限，这显著影响了干细胞治疗等治疗的特异性和有效性，因此迫切需要精准、有针对性的治疗策略来促进中枢神经系统损伤的再生和功能恢复。

干细胞能够分化成各种类型的神经细胞，为克服中枢神经系统固有的再生挑战提供了一种有希望的方法，因此可以成为推进这些复杂损伤治疗的关键工具，并有可能改变神经康复和护理。

在中枢神经系统疾病中，损伤通常会导致神经元和神经胶质细胞的丢失，以及对功能至关重要的神经回路的破坏。干细胞疗法旨在通过引入能够分化成神经元和神经胶质细胞的细胞来解决这些问题，从而替换丢失或受损的组织并促进再生过程。这种疗法具有通过各种治疗机制治疗神经退行性疾病的变革潜力。

一种主要策略是细胞置换，将干细胞植入受影响的大脑区域，使其分化为特定类型的神经元。

除了替换丢失的细胞外，干细胞还能为大脑修复提供支持性环境。它们分泌脑源性神经营养因子 (BDNF) 和神经生长因子 (NGF) 等生长因子，这些生长因子促进神经元存活和生长，同时抑制细胞凋亡。

这种双重作用不仅有助于神经修复，而且还能调节炎症反应，这对于治疗阿尔茨海默病等疾病至关重要，因为炎症会显著影响病情进展。

治疗中枢神经系统损伤的干细胞类型有哪些

治疗中枢神经系统疾病的干细胞有多种多样。包括移植成熟为神经元和其他支持细胞的神经干细胞，以及利用通过分泌营养因子发挥神经保护作用的间充质干细胞。这些因子有助于减少炎症和促进组织存活。诱导性多能干细胞也得到了重视，因为它们可以从患者自身的细胞中提取，从而降低免疫排斥风险并解决与胚胎干细胞相关的伦理问题。

神经干细胞 (NSC) 因其自我更新和分化为各种中枢神经系统细胞类型（包括神经元和神经胶质细胞）的能力而受到重视。这种能力已被用于通过促进神经发生和可塑性同时减少神经炎症来增强脊髓损伤后的功能恢复。

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间充质干细胞 (MSC) 来源于骨髓、脂肪组织或脐带血，具有分化成各种细胞类型、抗炎和免疫调节能力，在SCI治疗中发挥着至关重要的作用。临床试验表明，间充质干细胞具有改善脊髓损伤患者运动和感觉功能的潜力。

间充质干细胞的显著优势是其能够穿过血脑屏障（BBB），无需侵入性手术即可直接将治疗效果传递到大脑的受影响区域。正在进行的临床试验正在评估MSC在SCI治疗中的安全性和有效性，一些患者的功能和生活质量得到显著改善。然而，这种有效性可能是短暂的，需要重复给药才能获得持续的益处。

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人类诱导性多能干细胞 (hiPSC) 可以由成体细胞重新编程，并具有分化为体内任何细胞类型的能力。这些细胞已被用于生成神经干/祖细胞以移植到受损的脊髓中，初步研究显示出有希望的结果，重点是增强SCI后的运动功能和减少病变大小。但由于这些细胞的多能性，存在肿瘤发生的风险。

胚胎干细胞 (ESC) 以其多能性而闻名，可以分化成任何类型的细胞，包括对神经元髓鞘再生至关重要的少突胶质细胞。尽管存在伦理方面的考虑，但它们在促进SCI模型中的再生和功能恢复方面的有效性已得到大量研究的证实。

外泌体，特别是来自MSCs和NSCs的外泌体，因其再生潜力而受到研究 。这些外泌体含有多种生物分子，包括核酸和蛋白质，可促进中枢神经系统损伤后的组织修复和恢复。它们还具有抗炎和神经保护作用，可能促进功能恢复并作为SCI的生物标志物。

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目前，正在研究各种类型的干细胞在TBI中的应用（表2）。干细胞疗法是一个重要且不断发展的研究领域，有可能大幅改善中枢神经系统损伤患者的预后。虽然正在取得进展，但仍需要进一步研究以充分了解这些疗法的能力和局限性。人们正在探索创新方法，包括将干细胞封装在仿生水凝胶中、开发3D打印支架和仿生材料，以增强干细胞移植的治疗效果。

干细胞类型	来源	主要特点	治疗作用	临床应用
间充质干细胞（MSC）	骨髓、脂肪组织、牙齿组织等。	低免疫原性、多能性、可分化成各种组织类型	可以分化成替代受损组织、分泌抗炎和再生因子的细胞类型	大量临床试验表明，它具有改善功能结果的潜力，安全且可能有效
外泌体和细胞外囊泡	源自 MSCs 和其他细胞类型	含有促进细胞间通讯的蛋白质、脂质和核酸	将再生分子转移到受伤细胞，促进神经发生和血管生成	研究重点是它们在调节炎症和提供组织修复和再生生长因子方面的作用
神经干细胞（NSC）	源自胚胎或成人神经组织	可以分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞	融入宿主脊髓，替换丢失的神经元和神经胶质细胞，减少炎症，支持恢复	临床前和一些早期临床研究显示出增强运动功能恢复的前景
人类诱导性多能干细胞 (hiPSC)	成体细胞重新编程为胚胎干细胞样状态	多能性，可分化为任何细胞类型，个性化治疗选择，降低排斥风险	分化为神经细胞，促进神经再生，减少病变面积	实验阶段；动物模型中取得了有希望的成果，可以改善脊髓损伤的预后
胚胎干细胞（ESC）	源自植入前胚胎	多能性，能够分化成任何细胞类型	分化为少突胶质细胞，实现神经元的髓鞘再生，这对于 SCI修复至关重要	伦理问题限制了其使用，但在受控环境下继续研究其治疗严重脊髓损伤的潜力

尽管干细胞疗法前景光明，但它对中枢神经系统疾病的治疗仍在很大程度上处于实验阶段，面临着持续的挑战，例如确保移植细胞的安全性和稳定性、控制其在体内分化以及实现与现有神经网络的功能整合。

联合治疗

结合不同的治疗方法可以协同促进康复。这可能需要将物理疗法与生物疗法相结合。例如，将物理康复与干细胞疗法相结合可以增强运动功能的物理再训练和神经元水平的生物恢复。此外，使用药剂为移植干细胞的整合准备受损的中枢神经系统环境或支持内源性修复过程可能会进一步改善结果。
中枢神经系统损伤的临床意义和未来方向

有效调节中枢神经系统创伤中的炎症和免疫反应可以减轻继发性损伤、促进康复并可能改善长期功能结果，从而对患者预后产生深远影响。

未来的研究旨在阐明中枢神经系统内免疫系统的复杂平衡，开发能够精确调节该系统而不损害其关键保护功能的靶向疗法，并将这些策略整合到解决康复的生物学和功能方面的综合治疗方案中。

这些额外的解释提供了对如何在中枢神经系统创伤中有效调节炎症和免疫反应的更全面理解。它们强调了可以利用的生物过程的复杂相互作用来增强治疗效果。

04结论

随着医疗技术的进步和对损伤病理生理学的深入了解，中枢神经系统损伤（包括TBI和SCI）的治疗经历了重大变革。外科和内科治疗变得更加精细，康复在恢复中的作用也越来越受到重视，这凸显了多学科方法的重要性。

此外，干细胞治疗等新兴疗法有望进一步改善患者护理。然而，未来的研究应优先提高这些干预措施的精确度，确保其可及性，并将其整合到综合治疗模式中。这些努力对于将当前的治疗格局转向更有效、个性化和再生的解决方案至关重要，最终减轻这些使人衰弱的疾病给全球带来的负担。

参考资料：Tsai, M.-H.; Wu, C.-Y.; Wu, C.-H.; Chen, C.-Y. The Current Update of Conventional and Innovative Treatment Strategies for Central Nervous System Injury. Biomedicines 2024, 12, 1894. https://doi.org/10.3390/biomedicines12081894

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