干细胞在治疗骨关节炎和类风湿性关节炎中的潜在用途

关节炎是一种慢性炎症，通常伴有一个或多个关节肿胀，包括100多种影响关节、关节周围组织以及其他结缔组织的疾病。

众多研究试验证明，使用间充质干细胞（MSCs）治疗关节炎已被证明是一种安全有效的治疗方法，可用于治疗许多由炎症引起的病症。

近期，一项关于干细胞疗法在治疗骨关节炎和类风湿性关节炎中的潜在用途的研究发在“Ann Transl Med”期刊上。

临床结果表明鉴于间充质干细胞的免疫调节特性及其促进组织再生的能力，间充质干细胞疗法是一种可行的选择，在治疗包括骨关节炎和类风湿关节炎在内的多种炎症疾病方面具有非常有希望的结果。

骨关节炎与类风湿关节炎的介绍

关节炎是最常见的病理状况之一，会引起长期疼痛并经常导致残疾，几乎在世界各地都有记录，包括美国，而且其发病率在未来可能会增加。

美国的两个健康监测机构——疾病控制和预防中心 (CDC) 和国家健康访谈调查 (NHIS) 均估计，大约有5850万成年人在一定程度上患有关节炎。另一项研究估计，到2040年，美国将有7840万成年人患有某种类型的临床确诊关节炎。这种疾病与轻度至剧烈的疼痛有关，导致活动受限，从而导致工作能力、生产力、社会活动和生活质量下降。

• 换句话说，关节炎对患者及其亲属的经济、心理和情感健康有严重影响。关节炎包括一组医疗问题，而不是一种通常以关节发炎、相关疼痛和不适为特征的疾病。

已记录了许多类型的关节炎，例如痛风性关节炎 (GA)、强直性脊柱炎 (AS)、狼疮性关节炎、感染性关节炎 (IA)、幼年型关节炎 (JA)、银屑病关节炎 (PA) 和纤维肌痛。其中，骨关节炎 (OA) 和类风湿性关节炎 (RA) 是该疾病最常见的两种类型。GA、AS、LA、PA和RA等疾病被认为是自身免疫性疾病，而OA和纤维肌痛在确诊病例中表现出不同程度的炎症。

骨关节炎：骨关节炎的广泛流行正成为全球范围内的严重医疗问题。虽然OA可以影响身体的任何关节，但更可能影响膝盖、手、臀部和脊柱以及相关不适。OA通常在40岁左右开始出现，通常伴有骨关节内软骨的退化。肥胖、糖尿病或其他类似因素等其他合并症的存在进一步增加了该病的发病几率和严重程度。

OA大多发生在软骨僵硬程度超过正常水平后，导致其弹性丧失，因此软骨不能再充当适当的力吸收器。还可能出现其他相关症状，如活动范围减少、摩擦音、关节不稳定、肿胀、肌肉无力和疲劳。结果，骨头开始相互摩擦，造成剧烈疼痛和相关的其他痛苦。

骨关节炎的发病机制：急性创伤、肥胖和遗传易感性等若干因素通常与OA的发展有关。与健康关节相比，患有这种疾病的患者的关节可能表现出不同的临床和生化特征，包括软骨破裂、软骨下骨增厚、滑膜炎症、关节间隙变窄、关节囊肥大等等（图1）。OA患者会出现滑膜内膜增生、内膜下纤维化和基质血管化。

此外，在OA的发病机制中，透明质酸和润滑素浓度的改变会对软骨完整性产生负面影响，导致关节摩擦增加。在此阶段，滑膜还会产生促炎和分解代谢剂，如基质金属蛋白酶 (MMP) 和聚集蛋白聚糖酶，这些物质进一步导致关节基质的降解。

在潜在的炎症过程中，有报道称不同的调节通路处于活跃状态，从而导致OA。

类风湿关节炎：同样，类风湿性关节炎的主要特征是慢性疼痛，然后是关节组织破坏，这种破坏通常会从远端关节发展到近端关节，尤其是在手和脚。与骨关节炎相反，这种疾病是由全身性慢性炎症引起的，有时与细胞自身反应有关。在所有关节炎病例中，患者都会出现灵活性下降、周围组织肿胀和关节疼痛。

众所周知，在类风湿性关节炎期间，免疫系统会攻击软骨，从而产生和加剧问题。在这种自身免疫性疾病中，炎症会损害软骨和骨骼，导致关节内和关节周围肿胀和疼痛，更常见的是手、脚、腕、肘、膝和踝关节。

类风湿性关节炎的发病机制：根据美国国家健康和营养检查调查 (NHANES) 数据库，年龄增长、吸烟、糖尿病和骨质疏松症都会增加患类风湿关节炎的风险。除其他遗传和环境因素外，衰老被认为是主要的促成因素之一。

• RA的发病率存在性别差异，40至60岁年龄段的女性发病率是男性的三倍，儿童中非常罕见。

越来越多的证据表明，明显RA的病因涉及由先天和适应性免疫系统功能障碍引起的慢性炎症，包括对自身抗原的免疫反应、细胞因子信号网络异常以及免疫复合物激活的补体。最近的报告表明，该疾病其他阶段（如早期和难治期）的病理过程可能并非完全由免疫功能障碍引起。

相反，早期RA可能是由抗瓜氨酸化蛋白抗体 (ACPA) 通过白细胞介素 (IL)/T辅助细胞 (Th) 细胞因子途径引发的，而难治性RA更可能是由于慢性炎症后滑膜细胞中细胞自主遗传和表观遗传扰动引起的，涉及转化的细胞死亡途径（见图2）。

现有治疗关节炎的方法有哪些：人们正在尝试几种治疗RA的方法，即直接针对细胞因子或由信号因子（如参与发病机制的细胞增殖和代谢途径）诱导的过程。不同的临床试验已获批准，效果中等。例如，处方托法替尼可抑制RA患者中常见的JAK-STAT通路过度激活。已证明联合治疗有帮助，但效果不够，包括TNF-α抑制单药治疗、甲氨蝶呤作为免疫抑制剂、抗IL-6受体结合抑制剂、抗T细胞和抗B细胞药物。

上述治疗方法已用于治疗OA和RA，通常可缓解两种疾病的疼痛。然而，这些方法均未带来持续明确的改善。

最近，间充质干细胞 (MSC)，一种能够分化成中胚层谱系细胞的多能干细胞，已成为治疗各种疾病的成功治疗选择。除了能够分化成多种谱系的细胞外，MSC还表现出显著的免疫调节特性，这使其成为治疗炎症疾病或自身免疫性疾病（如OA和RA）的理想选择。

随着间充质干细胞介导疗法研究的不断进展，在两种疾病中使用干细胞似乎是一种可行的选择，前景非常光明。本文试图描述间充质干细胞疗法诱导的机制，包括这些细胞如何调节关节炎患者关节中观察到的炎症。

间充质干细胞治疗关节炎的作用机制

最近的研究证实，间充质干细胞发挥作用的主要机制之一是其强大的免疫调节能力。这些细胞具有与患者自身微环境相互作用的惊人能力，从而调节参与各种条件下炎症过程的细胞因子的作用，最终导致组织再生和器官功能恢复。

因此，考虑到上述两种关节炎中都存在细胞因子失调和固有的炎症过程，间充质干细胞疗法可能是一种可行的骨关节炎和类风湿关节炎患者治疗方法。

有证据表明，在涉及促炎分子的情况下，MSC可有效调节免疫反应。

• 多名研究人员报告称，MSC对促炎细胞因子的活性和产生有抑制作用，包括TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-17、CCL5和CSCLC2。此外，MSC的给药还会刺激抗炎细胞因子（如IL-5、IL-10和IL-13）的分泌，同时诱导转化生长因子 (TGF-β)、IDO、PGE2和程序性死亡配体1 (PDL-1) 的表达。根据MSC中观察到的免疫调节作用，可以推测Wnt/β-Catenin信号级联的下调导致了MSC给药后观察到的软骨再生。

现有数据显示，MSC既具有抑制免疫细胞增殖的能力，又具有激活免疫细胞增殖的能力，包括滤泡性T辅助细胞 (Tfh)、Th1、Th17、CD8 淋巴细胞和M1巨噬细胞。

MSC可以阻止促炎细胞浸润到软骨中，从而降低TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-2和IL-17等炎性细胞因子的水平，同时减缓滑膜细胞和软骨细胞产生的MMP引起的II型胶原蛋白的降解。

• 类似地，MSC促进许多免疫调节细胞的增殖，包括Th17、T调节性 (Treg) 和1型调节性 (TR1) 淋巴细胞，同时抑制巨噬细胞向M1细胞极化，并有利于M2极化，从而导致更高水平的抗炎细胞因子，如IL-5、IL-10和IL-13（图3）。最近的一项研究结果表明，患者体内的细胞因子环境强烈影响MSCs的行为，从而调节巨噬细胞的功能，防止过度的炎症反应，避免可能损害组织愈合过程。最终，这会导致促炎和抗炎记忆T细胞群之间的平衡重新恢复。

MSCs的另一个重要特性是它们对促炎细胞因子的反应，尤其是对IFN-γ的反应，其特点是吲哚胺2,3双加氧酶 (IDO) 的产生增加。这种免疫抑制分子会增加色氨酸的分解代谢和犬尿氨酸的产生。犬尿氨酸水平的升高会导致细胞周期停滞和T细胞死亡，从而有利于Treg细胞的产生。

最终，MSCs的输注会调节促炎细胞因子诱导的炎症过程，从而缓解引起的不适。

干细胞治疗骨关节炎的临床试验

多项临床试验报告了干细胞治疗骨关节炎的良好结果。

2016年，在一项为期5年的跟踪研究中，三名年龄在54-65岁之间、被诊断为中度至重度OA的患者通过关节内注射接受了8×10^6–9×10^6自体骨髓衍生的MSCs。患者的疼痛、关节功能和行走能力均有显著改善，几乎所有的有益效果都出现在注射MSCs后的前6个月内。有趣的是，这些改善在5年的持续时间内仍然非常显著。

该研究发表在“The International Journal of Rheumatic Diseases”(国际风湿病杂志)上。

2023年11月22日，一项最新的关于膝骨关节炎干细胞注射临床试验的荟萃分析发表在Orthopaedic Research上。该项研究纳入了16篇符合条件的临床研究，共有875名膝骨关节炎（KOA）患者，包括干细胞移植组的441名和对照组的434名。

该项研究的作者对干细胞临床治疗膝骨关节炎的随机对照试验进行了荟萃分析。衡量疗效的指标包括视觉模拟量表（VAS）、勒克斯指数、莱斯霍尔姆膝关节评分量表（LKSS）和西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）。

在所有试验中，9项研究评估了骨髓间充质干细胞（BMSC）移植对KOA患者的疗效，2项研究评估了脐带间充质干细胞（UcMSC）移植对KOA患者的疗效，5项研究评估了脂肪干细胞（ADSC）移植对KOA患者的疗效。除5项研究未说明注射干细胞的数量外，其余5项研究注射干细胞的数量在5×10^6至400×10^6之间，干细胞的平均注射量在10^6或以上。注射途径为关节内注射。

分析结果认为，从3个月开始，干细胞移植显著降低了VAS评分，同时WOMAC和Lequesne评分显著降低，LKSS评分增加。这些结果表明间充质干细胞疗法在临床治疗膝骨关节炎方面具有巨大的潜力。

亚组分析表明，脐带来源干细胞和脂肪干细胞在术后的疼痛缓解效果最明显。从缓解膝关节疼痛、促进膝关节功能恢复、减少患者创伤等角度，脐带间充质干细胞应作为优先选择，其次是脂肪间充质干细胞，最后是骨髓源性干细胞。

同时相关研究表明，植入关节的脐带间充质干细胞可以形成透明软骨，并在软骨下形成骨组织。脐带间充质干细胞移植治疗膝骨关节炎比透明质酸钠更快速、更显著、更持久地减轻关节疼痛，改善关节功能，且四次注射的疗效优于两次注射。

干细胞治疗类风湿关节炎的临床试验

其他临床试验也报告了使用间充质干细胞治疗类风湿关节炎的良好结果。

2013年，在中国人民解放军空军医院，172名RA患者接受了单次静脉注射同种异体UC-MSC（NCT01547091 ）。未报告严重不良反应，根据ACR标准、DAS-28、ESR、HAQ和炎症标志物降低观察到显著缓解。与对照组相比，短期（最长8个月）和长期（最长3年）均观察到有益效果。

该文章发表在“Stem Cells and Development”（干细胞与发育）期刊杂志上。

同一批研究人员，又在2019年进行了一项脐带间充质干细胞治疗类风湿关节炎患者的疗效和安全性：一项前瞻性I/II期的研究。

临床研究结果表明UC-MSC细胞治疗后1年及3年，血常规、肝肾功能及免疫球蛋白检查均未见异常，均在正常范围；治疗后1年及3年ESR、CRP、RF及治疗3年抗-CCP均较治疗前降低，差异有统计学意义（P < 0.05）；治疗后1年及3年健康指数（HAQ）及关节功能指数（DAS28）较治疗前降低（P<0.05）。

UC-MSC细胞加DMARDs疗法对于RA患者来说是一种安全、有效且可行的治疗选择。

该文章发表在“Drug Des Devel Ther”（药物设计与治疗学）期刊杂志上。

2018年，在中国大坪医院，53名难治性RA患者接受了单次静脉注射同种异体UC-MSC（ChiCTR-ONC-16008770）。未报告严重急性不良事件，临床安全性和有效性得到确认。与对照组相比，约54%接受MSC治疗的患者表现出良好或中等反应，而46%的患者没有临床反应。观察到短暂效应，建议额外输注MSC以获得持续效果。血清IFN-γ水平与临床益处相关，可作为预测生物标志物。

该文章是第三军医大学大坪医院野战外科研究所一科，创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室发表在“J Transl Med”（翻译医学杂志）期刊杂志上。

已经尝试了许多使用干细胞治疗骨关节炎的临床试验。截至撰写本文时，在Clinicaltrials.gov网站上注册的131项研究中，已经完成了49项临床试验。这些研究中记录的有希望的结果（尤其是关于治疗膝关节骨关节炎的结果）表明干细胞疗法具有非常有用的临床意义。

同样，已注册152项针对RA和MSC疗法的临床试验，其中52项已经完成，结果令人鼓舞，没有副作用。

结论

事实证明，间充质干细胞疗法可有效安全地治疗多种疾病，包括关节炎。通过细胞通讯，间充质干细胞可以重建OA和RA患者失去的生化平衡。此外，对传统药物反应不佳的患者在接受间充质干细胞治疗后也显示出显著改善，表现为促炎细胞因子水平降低，同时伴有疼痛缓解和总体长期健康状况改善。

使用间充质干细胞疗法治疗关节炎的前景一片光明。尽管许多研究结果表明间充质干细胞疗法对关节炎患者有益，但关于给药剂量和给药途径的担忧仍然存在。这些担忧需要对最佳剂量、给药途径以及单剂量与定期给药进行更多研究。

考虑到间充质干细胞的免疫调节特性及其促进组织再生的能力，间充质干细胞疗法是一种可行的选择，在治疗包括骨关节炎和类风湿关节炎在内的多种炎症疾病方面具有非常有希望的结果。

参考资料：Esquivel D, Mishra R, Srivastava A. Potential use of stem cell therapies for treating osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Ann Transl Med. 2024 Aug 1;12(4):72. doi: 10.21037/atm-23-1951. Epub 2024 Feb 23. PMID: 39118961; PMCID: PMC11304433.

免责说明：本文仅用于传播科普知识，分享行业观点，不构成任何临床诊断建议！杭吉干细胞所发布的信息不能替代医生或药剂师的专业建议。如有版权等疑问，请随时联系我。