间充质干细胞治疗缺血性中风的疗效和安全性如何？荟萃分析30项研究得出结果

细胞移植疗法方兴未艾，其中干细胞因其分化替代、旁分泌滋养能力、天然炎症归巢能力和低免疫原性优势可促进细胞和组织再生，在再生医学领域具有巨大的潜能。

间充质干细胞（MSCs）治疗缺血性中风（IS）的疗效和安全性仍存在争议。河北医科大学第一医院神经内科为了证明干细胞治疗缺血性脑中风的疗效和安全性，发表了一项荟萃分析，荟萃分析表明间充质干细胞移植可改善缺血性脑中风患者的神经功能障碍和日常活动。

未来，需要进行大样本量的前瞻性研究，以研究缺血性中风的干细胞。这项荟萃分析已在PROSPERO注册，编号为CRD42022347156。

间充质干细胞治疗缺血性中风的疗效和安全性：荟萃分析30项研究得出结果

该荟萃分析发表在国际期刊杂志《Stem Cells Translational Medicine》上，为间充质干细胞在治疗缺血性脑中风中的安全性和有效性提供参考和新思路。

什么是脑卒中

脑卒中是导致死亡和残疾的第二大原因，它不仅影响患者，还影响其家庭和社会。缺血性脑卒中（IS）是最常见的脑卒中亚型，占所有脑卒中的60%-70%。及时再灌注是目前对IS患者最有效的治疗方法。再灌注和康复可以促进脑功能的恢复和重组，但其效果往往有限。

先前的研究表明，重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）和血管内治疗的预后不良，原因如下：

• 首先，溶栓时间窗太短，并不适合所有患者。
• 其次，低灌注很常见，再通并不等于再灌注。
• 第三，即使再通，超过一半的患者预后不良。因此，需要更有效的治疗方法来改善IS患者的预后。

间充质干细胞 (MSC) 近来在神经再生治疗中越来越受欢迎。MSC最初由Friedenstein于1974年发现，是一种高度异质性的细胞，可以从骨髓、脂肪组织、脐带和胎盘中分离出来。

一般来说，间充质干细胞通过免疫调节、调节和旁分泌机制发挥有益作用。许多研究已经证明了干细胞治疗IS的安全性和有效性；然而，来自各种卒中量表的结果表现出不一致，而且仍然缺乏可靠和权威的间充质干细胞治疗缺血性脑中风的方案。所以需要进行彻底的科学研究，以确定从各种来源、治疗剂量、治疗开始时间、给药方法和整体治疗方法中的最佳间充质干细胞的选择。

因此，这项荟萃分析旨在评估间充质干细胞对缺血性脑中风的有效性和安全性，并确定最佳治疗条件。

方法：使用PubMed、EMBASE、Cochrane Library和Web of Science进行文献检索，截至2023年5月23日，以确定有关干细胞治疗缺血性脑中风的研究。纳入了MSCs在IS患者中的干预性和观察性临床研究，并评估了安全性和有效性。两位审阅者提取数据并独立评估质量。使用RevMan5.4进行荟萃分析。

干细胞治疗缺血性脑中风疗效和安全性结果

搜索结果：初步查明共计3163条记录，排除141条重复记录，排除2928篇不相关文献，对其余81篇文献进行全文审阅后，排除51篇不符合标准的研究，最终将30项研究纳入本综述，共涉及1217名受试者（图1）。

研究特征：纳入的研究发表于2005年至2023年之间，来自13个国家。共纳入30项研究，其中15项RCT（随机对照试验）和15项非随机对照试验（NRCT），29项为英文研究，1项为中文研究。研究样本量为4至210名患者，随访时间为90天至5年。大多数研究在美国（n=10）和中国（n=5）进行。

最常见的研究的NIHSS评分≥7。在22项研究中，使用的干细胞是自体的；在8项研究中，干细胞是同种异体的。静脉注射是最常见的给药方式。

研究质量评估：对于RCT，使用了RoB2工具。在13项RCT中，提到了“随机”，并描述了生成随机序列的方法。总体研究质量水平为中高，15项研究中有6 项被归类为至少在一个领域存在高偏倚风险（图2）。

对于NRCT，使用了ROBINS-I。14项研究中有6项至少在一个领域存在高偏倚风险，表明研究质量中等（图2）。

干细胞治疗缺血性脑中风的疗效结果

mRS（改良Rankin量表）：截至随访结束（90天至5年），13项RCT和2项NRCT报告了mRS。然而，在3项RCT中无法提取mRS，我们通过电子邮件询问通讯作者，但未得到答复。干细胞组参与者在RCT中的结果有所改善（图3A），但在NRCT中没有改善（图4A）。

NIHSS（美国国立卫生研究院卒中量表）：11项RCT和2项NRCT报告了随访结束时（180天至4年）的NIHSS评分。在2项RCT和1项NRCT中无法提取NIHSS评分，我们通过电子邮件询问通讯作者时未得到答复。在RCT中，干细胞组的结果明显优于对照组（图3B），但在NRCT中无有益结果（图4B）。

BI（Barthel指数）：8项RCT和2项NRCT报告了随访结束时（180天至4年）的BI 。在3项RCT中，无法提取BI数据，我们未收到相应作者的回复。与RCT的对照组相比，干细胞组没有有益的结果（图3C）。在NRCT中，干细胞组有改善趋势（图4C），但这种差异并不具有统计学意义。

FMA（Fugl-Meyer运动量表）：3项RCT和1项NRCT报告了随访结束时（90天至6个月）的FMA。1项NRCT中的FMA数据仅适用于上肢。在RCT中，干细胞组与对照组相比没有有益的结果（图3D）。在NRCT中，干细胞组显示出改善的趋势（图4D）；然而，无统计学意义。

干细胞治疗缺血性脑中风的安全结果

不良反应：在随访结束时（90天至5年），所有RCT和NRCT均关注到不良反应；。在3项RCT和1项NRCT中，未报告任何不良反应。在与细胞相关的不良反应中，头痛和发烧最为常见。此外，癫痫、恶心和呕吐也被报告为与细胞相关的不良反应。

亚组分析：我们进行了亚组分析，以确定动脉和静脉给药对IS结果的影响程度差异。我们发现静脉给药改善了NIHSS评分，而动脉给药没有改善（表1）。

对卒中后不同阶段MSCs注射进行的亚组分析表明，在IS发病后2周至 3个月注射MSCs对NIHSS评分和BI有积极影响。在IS后3个月以上注MSCs还可改善患者的mRS和NIHSS评分（表1）。然而，在IS后2周内给药时，患者的mRS、NIHSS和BI没有显著改善。

我们进一步对细胞来源（自体或异体）进行了亚组分析，结果显示自体细胞在NIHSS和mRS评分改善方面效果更佳（表1）。然而，在异体细胞的研究中未观察到mRS和NIHSS评分改善。

小结：分析了15项随机对照试验 (RCT) 和15项非随机试验，共涉及1217名患者（干预组和对照组分别为624名和593名）。根据RCT中的改良Rankin量表和美国国立卫生研究院卒中量表评分，间充质干细胞显著改善了患者的日常生活活动。在RCT中，间充质干细胞治疗与较低的死亡率相关。发烧和头痛是报告最多的不良反应。

讨论：荟萃分析干细胞治疗30项缺血性脑中风，1217名患者的临床研究结果

我们的系统综述和荟萃分析评估了间充质干细胞疗法在临床环境中治疗IS的安全性和有效性。

据我们所知，这是该领域规模最大的临床荟萃分析。我们的综述包括15项RCT和15项NRCT，其中患者包括1217名。根据现有证据，间充质干细胞疗法可在临床环境中安全使用。我们的综述发现间充质干细胞疗法改善了RCT中的NIHSS、mRS和死亡率。

我们对间充质干细胞治疗安全性的研究与另一项综述相当，其中发烧和头痛是最常见的不良反应，没有观察到致瘤性或毒性等严重并发症的风险。

我们回顾了各种给药方法，包括静脉内、动脉内和脑实质内。在急性至亚急性期，首选静脉内和动脉内给药，而在慢性期，首选脑实质内给药。静脉注射是最常见的给药方法，因为它创伤相对较小，操作简单。然而，静脉方法的局限性在于它必须通过全身静脉到达动脉，然后穿过血脑屏障。

因此，大多数间充质干细胞位于肺、肝、脾和肾等外周器官中。我们的亚组分析发现静脉给药组改善了NIHSS评分，而动脉给药组没有改善。然而，这可能与动脉给药组的研究数量有限有关。

先前的荟萃分析显示，最佳给药方式是脑内，其次是动脉内，最后是静脉内。

最近，基于干细胞的IS疗法得到了改进，以提高疗效并减少副作用。有几种策略可供选择，包括基因转化或过表达、预处理、联合治疗和MSC细胞外囊泡移植。

• 一组18名慢性中风患者移植了SB623细胞和转染了Notch-1基因的BM-MSC；经过24个月的治疗，临床结果显示出显着改善。

• 另外，电针和MSC移植相结合可显着改善脑梗塞后小鼠的运动功能。
• 此外，MSC移植与米诺环素联合使用可减少梗塞面积并改善神经功能，这可能是由于米诺环素能够增强MSC神经发生和血管生成。

干细胞治疗缺血性脑中风的研究方兴未艾，未来应进行大量研究

本系统综述和荟萃分析对间充质干细胞治疗缺血性脑中风的安全性和有效性进行了全面、最新的评估。间充质干细胞治疗相关的不良事件没有增加。

本荟萃分析表明间充质干细胞治疗可以改善IS患者的神经功能和日常功能；然而，其益处仍然有限。

目前，间充质干细胞治疗缺血性脑中风仍处于起步阶段，参与者有限。未来的研究应优先考虑在缺血性中风干细胞研究领域进行大样本量的前瞻性研究。

参考资料：沉志远，唐宪，张亚欣，贾一村，郭鑫，郭晓苏，鲍俊强，谢雄伟，袁兴，邢军，田淑娟，间充质干细胞治疗缺血性中风的疗效和安全性：系统评价和荟萃分析-分析，干细胞转化医学，2024；，szae040，https://doi.org/10.1093/stcltm/szae040

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