肝衰竭治疗的新希望，177例患者证实干细胞治疗肝衰竭安全有效！

肝功能衰竭是肝病的结果。肝脏的功能是清除体内有害（有毒）废物。肝脏处理人们食用的食物，以便于消化。它还会清除酒精和药物中的毒素。当患有肝病时，肝脏无法正常执行这些功能。这会导致毒素在肝脏中积聚并损害肝细胞。这进一步导致肝功能障碍或疾病。如果不及早发现和治疗，肝病会导致肝功能衰竭。

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中国肝衰竭患者实情

肝衰竭是中国面临的重要公共卫生问题之一，具有较高的发病率和死亡率。

根据最新的研究报告，中国肝衰竭的流行病学特征显示，乙型肝炎病毒（HBV）感染仍然是肝衰竭的首要病因，但随着饮酒、用药增多，非病毒因素所致肝衰竭呈上升趋势。

在北京佑安医院近10年（2012-2021年）的肝衰竭住院患者数据分析中，慢加急性（或亚急性）肝衰竭的比例最高（47.3%），其次是慢性肝衰竭（42.0%）、亚急性肝衰竭（7.9%）和急性肝衰竭（2.9%）。肝衰竭前五位的病因依次是乙型肝炎、酒精性肝病、隐源性肝病、乙型肝炎合并酒精性肝病、药物，这些病因共占据所有病因的87.6%。

近年来，随着再生医学的发展，干细胞治疗肝衰竭作为一种新兴的治疗方法，利用干细胞的自我更新和分化潜能，为肝衰竭患者提供新的修复策略。

本文通过分析总结4项干细胞治疗肝衰竭的临床试验结果，从而评估干细胞移植作为肝衰竭患者的潜在治疗方法的安全性和有效性。

证实干细胞治疗肝衰竭安全有效的4项临床研究177例患者

①临床试验一：间充质干细胞输注可改善急性慢性肝衰竭患者的肝功能

2012年10月11日，北京302医院在国际期刊《Stem Cells Translational Medicine》上发表了一篇关于《人类间充质干细胞输注安全且可改善急性慢性肝衰竭患者的肝功能》的研究成果。^【1】

招募了2009年3月3日至2010年9月3日期间我院合并慢性HBV感染的慢性肝衰竭急性发作（ACLF）住院患者 43例。24名患者接受了脐带间充质干细胞（UC-MSC）治疗，19名患者接受了生理盐水治疗作为对照。

有效性评估

1.脐带间充质干细胞输血降低了慢性肝衰竭急性发作患者的MELD评分

MELD评分通常用于评估终末期肝病的预后。

脐带间充质干细胞治疗组和对照组的MELD评分同时下降。值得注意的是，脐带间充质干细胞治疗组和对照组的基线MELD评分相似（24.05vs0.26.32，p=0.099）。

在第4、8和12周，脐带间充质干细胞治疗患者的MELD评分下降幅度大于对照组，因此脐带间充质干细胞治疗组和对照组之间略有统计学差异。

这些数据表明脐带间充质干细胞治疗可以改善ACLF患者的预后。

2.脐带间充质干细胞输血可改善肝功能并减轻肝损伤

在第一次UC-MSC输血后12周，与基线组和对照组相比，ALB水平显着升高。相比之下，在对照组中，ALB 水平在48周的随访期间没有出现任何明显变化（图A）。

在第一次UC-MSC输血后12周，CHE水平也显着增加；这种增加发生得比对照组更早（对照组在第36周发生）（图B）。

首次UC-MSC治疗后1周，PTA水平即显著升高，且升高时间早于对照组（首次治疗后4周）（图C）。

脐带间充质干细胞治疗组的PTA水平在第2、4、8、36、48周时间点均高于对照组，提示脐带间充质干细胞输注可能更早改善ACLF患者的凝血酶功能。

3.脐带间充质干细胞输血可能促进肝细胞增殖

通过检测参与者的血清甲胎蛋白 (α-FP) 水平，UC-MSC治疗显示出潜在地改善肝细胞增殖。

α-FP水平从基线时的14ng/ml 增加到第一次 UC-MSC治疗后1周的7,170 ng/ml，并且在随后的8周随访中保持在高水平。相比之下，对照组的α-FP水平没有明显变化。

因此，与基线相比，UC-MSC输注后，总蛋白、ALB和PTA水平也增加，TBIL显着下降。

4.脐带间充质干细胞治疗或可帮助ACLF患者康复

UC-MSC治疗组87.5%（24名中的21名）的患者和对照组89.5%（19名中的17名）的患者进行了72周的随访。

在随访的前12周，UC-MSC治疗组有5名患者（20.8%）死亡，对照组有11名患者（47.4%）死亡。结果表明，与盐水对照组相比，UC-MSC治疗有助于ACLF患者的康复（p =0 .015）。

安全性评估

由于安全性是脐带间充质干细胞治疗ACLF患者的主要问题，在48周的随访期间观察了长期不良事件。

监测了脐带间充质干细胞输注前后的尿酸、肌酐、乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶水平，发现所有参数均在各自的正常范围内。两名患者在脐带间充质干细胞输注后2-6小时内出现自限性发热（体温37°C-38°C），但在12小时内恢复，无需任何额外治疗。对照组中，没有患者发热。在随访期间，接受UC-MSC治疗的患者未发现并发症或副作用。

因此，临床上认为ACLF患者接受脐带间充质干细胞输注是安全的。

②临床试验二：骨髓间充质基质细胞治疗乙肝病毒相关慢加急性肝衰竭

2017年4月1日，中山大学附属第三医院在期刊《Hepatology》上发表了一篇关于《同种异体骨髓间充质基质细胞治疗乙肝病毒相关慢加急性肝衰竭：一项随机对照试验》的研究成果。^【2】

从2010年到2013年，110名HBV相关慢加急性肝衰竭（ACLF）患者参加了这项开放标签、非盲随机对照研究。有56名接受了BM-MSC输注。

有效性评估

1.生存率评估

随访24周。 MSC组的累积生存率为73.2%（95%置信区间61.6%-84.8%），而药物治疗（SMT）组的累积生存率为55.6%（95%置信区间42.3%-68.9%）（P=0.03）。

2.肝功能测试评估

MSC组ALT、ALB在第1周改善较SMT组明显，MELD评分在第1、2周下降较SMT组明显。

delta值比较结果显示，治疗前4周，MSC组TBil及MELD评分改善幅度均显著高于SMT组（151.2±158.7vs 84.0±138.5，P=0.02，图C；3.1±4.3vs0.4±5.5，P=0.00，图E）。

就整个24周而言，MSC组TBil和MELD评分下降幅度均大于SMT组（313.8±233.8vs198.6±223.4，P=0.01，图C；9.4±7.7vs4.7±9.6，P=0.01，图E）

安全性评估

输注后最初6小时内未出现不良事件。发热是24周随访期间最常见的不良事件，常由呼吸道感染引起，尤其是上呼吸道感染。5～24周时MSC组发热发生率高于SMT组（分别为19.2%和2.4%，P=0.02）。但患者经治疗后通常可痊愈或明显好转。两组在各输注时间点的白细胞计数、血红蛋白、血小板和肌酐均无显著差异。研究对象中均未发现肝细胞癌或其他器官肿瘤。

③临床试验三：干细胞移植治疗肝衰竭患者临床疗效及安全性的研究

2017年9月15日，陕西省延安市人民医院消化内科发表了一篇关于《自体骨髓干细胞移植治疗肝衰竭患者临床疗效及安全性的随机对照试验研究》的研究成果。^【3】

2011年1月至2016年2月期间延安市人民医院收治的肝衰竭患者72例，将72例肝衰竭受试者随机分为试验组和对照组，每组36例。

有效性评估

1.肝功能指标评估

两组受试者治疗前后肝功能指标变化的比较在治疗前，两组受试者肝功能指标和INR无显著性相差（P>0.05）。

在治疗4w末，试验组肝功能指标显著改善，明显优于对照组（P<0.01，表1）。

与对照组比较，治疗后试验组受试者血清TBIL、ALT、INR均显著改善，差异有统计学意义 （P<0.01）。

2.两组受试者脱落情况比较

在接下来的随访中，试验组受试者死亡2例，1例死于消化道出血，1例死于肺部感染；对照组受试者死亡3例，且均死于消化道出血。两组受试者脱落情况比较，差异无显著性统计学意义（P>0.05）。

安全性评估

两组受试者不良反应发生情况比较见表2。

该疗法的并发症少，具有良好的安全性。

④临床试验四：干细胞治疗急性/慢加急性肝衰竭的安全性临床研究

2022年8月25日，位于湖南长沙的人类干细胞国家工程研究中心25日发布消息称，“利用人胚胎干细胞诱导分化的肝细胞治疗急性/慢加急性肝衰竭的安全性临床研究”项目治疗的首位患者，目前生存状况良好，细胞治疗被证明安全有效。这是全世界第一例得到人胚胎干细胞来源肝细胞治疗的肝衰竭病人。^【4】

患者有着长达16年的乙肝病史。2018年开始服用抗病毒药物，在2021年底自认为病情好转后擅自停药。

2022年4月，陈先生开始出现乏力、腹胀、食欲不振、全身皮肤及眼球黄染等症状，被诊断为“慢加急性肝衰竭”，并合并“原发性胆汁性胆管炎”，病情非常危重。5月，由于病情急剧恶化，他连续进行了三次人工肝血浆置换治疗，但效果不佳。

经过医疗专家组和研究团队的详细评估，并与患者及家属充分沟通后，陈先生在5月26日和29日分别接受了两次人胚胎干细胞诱导分化的肝细胞制剂治疗。

有效性

治疗后，总胆红素值从最高的592.2umol/L下降到143.4umol/L。

凝血功能从严重受损时的PTA低至35.2%、INR值高达2.03，恢复到PTA56.9%、INR1.36。

终末期肝病指数MELD评分和肝硬化指数Child-Pugh评分等指标也显著改善。

安全性

在接受干细胞治疗一个多月后，各项指标恢复良好，无不良反应，顺利出院。

干细胞治疗肝衰竭的临床研究进展

截止2024年8月28日，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗肝衰竭临床研究项目有37项，已完成的有8项。

国内注册项目包括：

	研究标题	NCT 编号	地位	状况	干预措施	赞助	学习类型
1	人类间充质干细胞治疗肝功能衰竭的安全性和有效性	NCT01218464	未知状态	肝功能衰竭 间充质干细胞	药品:传统治疗加 MSC 治疗药品:常规加起搏器治疗	北京302医院	介入
2	自体骨髓间充质干细胞移植治疗慢性乙型肝炎肝衰竭患者的疗效观察	NCT00956891	完全的	肝功能衰竭 间充质干细胞		中山大学	观察
3	急性肝衰竭中的生长因子和肝祖细胞	NCT01312220	未知状态	研究重点是将血清中的生长因子与肝脏中的祖细胞联系起来		台大医院	观察
4	同种异体骨髓干细胞移植治疗肝功能衰竭	NCT01221454	未知状态	肝功能衰竭	程序:同种异体骨髓干细胞移植 药品:保守治疗	中山大学	介入
5	异体骨髓间充质干细胞移植在乙型肝炎病毒（HBV）肝衰竭患者中的应用	NCT01322906	未知状态	肝功能衰竭	其他：第 1 组 其他：第 2 组 其他：第 3 组	中山大学	介入
6	多种间充质干细胞移植治疗肝衰竭的安全性和有效性	NCT01844063	未知状态	肝功能衰竭	遗传:常规加BM-MSC 治疗 遗传:传统疗法加UC-MSC疗法 药品:常规治疗	中山大学附属第三医院	介入
7	脐带间充质干细胞移植结合血浆置换治疗肝衰竭患者	NCT01724398	未知状态	肝功能衰竭	其他:传统疗法加UC-MSC疗法 其他:常规加PE治疗 其他:常规加UC-MSC 和PE疗法 更多 1	中山大学附属第三医院	介入
8	UC间充质干细胞输注治疗HBV相关急性慢性肝衰竭	NCT02812121	未知状态	肝功能衰竭	药品：脐带血间充质干细胞	中山大学	介入
9	间充质干细胞移植治疗急性慢性肝衰竭	NCT03668171	未知状态	急性加慢性肝功能衰竭	程序：间充质干细胞移植或通过外周静脉输注安慰剂	西京消化病医院	介入
10	间充质干细胞-EVs治疗急性/急性肝衰竭的安全性和有效性	NCT05940610	已撤回	急性加慢性肝衰竭 急性肝衰竭	生物: MSC-EV	中山大学附属第三医院	介入
11	间充质干细胞移植治疗急性慢性肝衰竭的安全性和有效性	NCT03863002	未知状态	慢性加急性肝功能衰竭	生物:间充质干细胞	天津威凯生物工程有限公司	介入
12	人骨髓干细胞治疗HBV相关性肝硬化的安全性和有效性	NCT01724697	未知状态	肝硬化 晚期肝病	其他:骨髓间充质干细胞移植 其他:常规治疗&抗病毒治疗	中国空军军医大学	介入
13	人自体外周血干细胞治疗 HBV 相关性肝硬化的安全性和有效性	NCT01728688	未知状态	肝硬化 晚期肝病	其他: PBSC 移植 其他：常规治疗	中国空军军医大学	介入
14	用人脐带间充质干细胞移植治疗急性慢性肝衰竭	NCT05985863	招聘	急性加慢性肝功能衰竭	药品:标准医疗 药品：安慰剂 药品:人脐带间充质干细胞 更多 1	北京302医院	介入
15	人脐带间充质干细胞治疗 HBV 相关性肝硬化的安全性和有效性	NCT01728727	未知状态	肝硬化 晚期肝病	其他: UC-MSC 移植其他：常规治疗	中国空军军医大学	介入
16	通过外周静脉输入脐带间充质干细胞的不同频率对ESLD患者的影响	NCT06242405	尚未招募	终末阶段肝疾病	生物：脐带间充质干细胞	沈阳军区总医院	介入
17	不同剂量通过外周静脉输入脐带间充质干细胞对ESLD患者的影响	NCT06167473	招聘	终末期肝疾病	生物：脐带间充质干细胞	沈阳军区总医院	介入
18	间充质干细胞-EV 在肝移植后急性慢性肝衰竭中的应用	NCT05881668	已撤回	慢性加急性肝功能衰竭	生物: MSC-EV	中山大学附属第三医院	介入
19	间充质干细胞和调节性 T 细胞联合移植治疗终末期肝病的安全性和有效性研究	NCT03460795	尚未招募	肝硬化	生物: MSC和Tregs	南京医科大学	介入

结论

临床研究结果显示干细胞治疗肝衰竭是有效且安全的，能够让肝功能指标血清TBIL、ALT、INR等方面均有显著改善。

尽管干细胞治疗总体上安全，仍存在一些潜在风险，例如，低热和头晕和轻微不适反应。因此，患者在接受干细胞治疗前需要进行详细的检查和评估，并在专业医生的指导下进行治疗。

随着研究的深入和技术的成熟，我们期待干细胞治疗能够在肝衰竭治疗中发挥更大的作用。

1.Ming Shi, Zheng Zhang, Ruonan Xu, Hu Lin, Junliang Fu, Zhengsheng Zou, Aimin Zhang, Jianfei Shi, Liming Chen, Sa Lv, Weiping He, Hua Geng, Lei Jin, Zhenwen Liu, Fu-Sheng Wang, Human Mesenchymal Stem Cell Transfusion Is Safe and Improves Liver Function in Acute-on-Chronic Liver Failure Patients, Stem Cells Translational Medicine, Volume 1, Issue 10, October 2012, Pages 725–731, https://doi.org/10.5966/sctm.2012-0034

2.Bing-liang Lin,  Jun-feng Chen,  Wei-hong Qiu,  Ke-wei Wang,  Dong-ying Xie,  Xiao-yong Chen,  Qiu-li Liu,  Liang Peng,  Jian-guo Li,  Yong-yu Mei,  Wei-zhen Weng,  Yan-wen Peng,  Hui-juan Cao,  Jun-qiang Xie,  Shi-bin Xie,  Andy Peng Xiang,  Zhi-liang Gao Allogeneic bone marrow–derived mesenchymal stromal cells for hepatitis B virus–related acute-on-chronic liver failure: A randomized controlled trial

3.郭锐，邓宇,郭玲. 自体骨髓干细胞移植治疗肝衰竭患者临床疗效及安全性的随机对照试验研究[J]. 实用肝脏病杂志, 2017, 20(5): 612-613.

Guo Rui，Deng Yu.. A randomized controlled trial of clinical efficacy and safety of autologous bone marrow stem cell transportation for treating patients with liver failure[J]. JOURNAL OF PRACTICAL HEPATOLOGY, 2017, 20(5): 612-613.

4.https://www.xiangya.com.cn/list/2299/64112.html?m5d7OJkh=0hebGSalqEkdXmm3i8gDFow.70TO8AclWWcXERCxxafRews_WIKsCExL__I7lpsy6O1sPw6FZvs5Kqpd3Tax5kVkStKJ06MjS

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