狼疮性肾炎（Lupus Nephritis, LN）是系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）的一种严重并发症，它是由于自身免疫反应导致免疫复合物在肾脏中沉积，引起的炎症和损伤。这种炎症可以影响肾小球、肾小管和肾间质，导致肾功能逐渐下降，甚至发展为终末期肾病（ESKD）。
狼疮性肾炎的临床表现多样，可以表现为血尿、蛋白尿、高血压、肾病综合征等，严重时可进展为尿毒症。
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国内狼疮性肾炎患者实情
狼疮性肾炎（Lupus Nephritis, LN）是系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）最常见的并发症之一，它是由于自身免疫反应导致免疫复合物在肾脏中沉积，引起的炎症和损伤。在中国，狼疮性肾炎的发病率较高，近半数的系统性红斑狼疮患者会并发狼疮性肾炎，这一比例高于白种人。中国的狼疮性肾炎患者中，肾脏活检发现90%以上并发狼疮性肾炎，且狼疮性肾炎的发生存在地域差异，随着纬度的降低而增加。
目前治疗狼疮性肾炎的方法主要是药物治疗、生物制剂治疗、透析和新兴的干细胞治疗。遗憾的是，这些方法并非对每个患者都有效，更重要的是：
传统药物方法治疗狼疮性肾炎虽然在一定程度上能够控制病情，但药物副作用很大，会引起包括高血压、骨质疏松、感染风险增加、胃肠道不适等疾病。并且即使在药物治疗下，狼疮性肾炎的病情可能会反复发作。每次复发都可能导致肾脏功能的进一步损害，增加终末期肾病的风险。
近年来，随着再生医学的发展，干细胞治疗狼疮性肾炎作为一种新兴的治疗方法，利用干细胞的自我更新和分化潜能，为狼疮性肾炎患者提供新的修复策略。
本文通过分析总结4项干细胞治疗狼疮性肾炎患者的临床试验结果，从而评估干细胞移植作为狼疮性肾炎患者的潜在治疗方法的安全性和有效性。
证明干细胞治疗狼疮性肾炎安全性和有效性的4个临床案例
①临床试验一：间充质干细胞治疗对常规疗法无效的狼疮性肾炎患者
2014年8月14日，南京大学医学院附属鼓楼医院在行业期刊《Clinical Rheumatology》上发表了一篇关于《异基因间充质干细胞移植治疗对常规疗法无效的狼疮性肾炎患者》的研究成果。【1】
于2007年至2010年进行，共招募了81名中国活动性和难治性狼疮性肾炎患者。
主要结果是每次随访中的完全肾脏缓解 (CR) 和部分缓解 (PR) 以及肾脏复发。次要结果包括肾脏活动评分、总疾病活动评分、肾功能和血清学指数。
有效性
在12个月的随访中，总生存率为95% (77/81)。
总共有60.5% (49/81) 的患者在12个月随访期间通过MSCT达到肾脏缓解。49名患者中有11名 (22.4 %) 在先前缓解后于12个月末出现肾脏发作。
同种异体间充质干细胞移植（MSCT）后，根据不列颠群岛狼疮评估组 (BILAG) 评分评估的肾脏活动性显著下降（平均值±SD，从基线时的4.48±2.60下降到12个月时的1.09±0.83），同时肾功能明显改善。
治疗后，系统性红斑狼疮疾病活动指数 (SLEDAI) 评分评估的总体疾病活动度也下降（平均值±SD，从基线时的13.11±4.20到12个月时的5.48±2.77）。
此外，同时服用的泼尼松和免疫抑制药物的剂量逐渐减少。
安全性
未观察到移植相关不良事件。异基因MSCT导致活动性狼疮性肾炎患者在12个月随访内肾脏缓解，证实其可作为难治性狼疮性肾炎的潜在治疗方法。
②临床试验二：干细胞联合吗替麦考酚酯治疗狼疮性肾炎的临床效果
2017年4月22日，贵州省人民医院在第十二届全国免疫学学术大会上发表了一篇关于《间充质干细胞联合吗替麦考酚酯治疗狼疮性肾炎的临床效果观察》的研究成果。【2】
选取2012年6月-2013年12月贵州省人民医院诊治的经肾穿证实为狼疮性肾炎Ⅱ型-Ⅳ型,肾功能轻度受损的患者22例,分为对照组、MSCs联合治疗组、MMF组。
有效性
随访12个月，治疗3个月后三组患者尿蛋白、血清肌酐、尿素氮及疾病活动指数明显下降、血清白蛋白、补体C3较前升高，且MSCs联合治疗组及对照组尿蛋白下降,血清白蛋白上升较MMF组明显。
治疗后12个月，三组患者尿蛋白及疾病活动指数明显下降、血清白蛋白、补体C4较前升高，三组无明显差异，但MSCs联合治疗组及MMF组肌酐及尿素氮水平低于对照组，且结果具有统计学意义(P<0.05)。
间充质干细胞联合吗替麦考酚治疗狼疮性肾炎在短期内能快速降低尿蛋白，且对肾功能有一定保护作用，能明显改善病情，复发率低。
安全性
到目前为止未发现不良反应 。
③临床试验三：自体外周血造血干细胞移植治疗难治性狼疮性肾炎
2022年9月17日，南京大学医学院金陵医院国家肾脏病临床研究中心在行业期刊《Lupus》上发表了一篇关于《自体外周血造血干细胞移植治疗难治性狼疮性肾炎的长期随访——20例患者系列研究》的研究成果。【3】
共招募了22例接受自体造血细胞移植（ASCT）治疗的难治性狼疮性肾炎患者。20名患者接受了仔细检查，其中2例在ASCT后100天内死亡。
有效性
20例长期随访患者，平均随访时间为92个月（63.25–109.5）。
18例患者获得完全缓解，1例患者获得部分缓解，1例未缓解患者于12个月开始腹膜透析，1例患者在ASCT 前接受短期肾脏替代治疗，于移植后84个月开始血液透析。
9例患者在随访期间复发10次，3例患者接受了利妥昔单抗治疗。2例患者完全缓解后在妊娠期间复发，婴儿Apgar评分分别为9分和10分。 9例患者复发后均接受糖皮质激素和免疫抑制剂治疗并再次起效。
研究证明自体造血细胞移植治疗难治性狼疮性肾炎安全、有效，有利于改善其长期疗效。
安全性
10年总生存率、10年无病生存率和10年肾脏生存率分别为100%、35%和90%。复发率为45%。
④临床试验四：脐带间充质干细胞移植治疗难治性狼疮性肾炎分析
2023年5月23日，南京大学医学院附属鼓楼医院在行业期刊《实用临床医药杂志》上发表了一篇关于《脐带间充质干细胞移植治疗难治性狼疮性肾炎的远期预后分析》的研究成果。【4】
选取接受脐带间充质干细胞（UC-MSC）治疗的92例难治性狼疮性肾炎患者为研究对象。
有效性评估
1.总生存率、肾脏缓解率及复发率评估
有患者随访3年，4例患者死亡，13例患者需透析维持，总生存率为95.7%(88/92)。
治疗3个月后为23.9%(22/92)患者达到肾脏缓解；治疗6个月后为37.0%(34/92)；治疗12个月后为40.2%(37/92)；治疗24个月后为47.8%(44/92)；治疗36个月后为48.9%(45/92)患者达肾脏缓解(图A)。
在治疗6个月后的随访中4例患者复发；12 个月后8例患者复发；24个月后9例患者复发；36个月后10例患者复发（见图B）。
2.SIE疾病活动度缓解及肾脏缓解评估
难治性LN患者经UC-MSC治疗前SLEDA评分为(16.4±4.8)分，经UC-MSC治疗3个月后为(7.1+4.2)分，治疗6个月后为(6.9±4.6)分，治疗12个月后为(6.5 ±4.6)分，治疗24个月后为(6.1±4.6)分。（见图A）。
难治性LN患者治疗前BIAG肾脏评分为(9.3 +2.3)分，治疗3个月后为(6.5 ±2.5)分治疗6个月后为(5.8±2.6)分,治疗12个月后为(5.2 ±2.8)分，治疗24个月后为(4.5±2.9)分，治疗36个月后为(4.3±2.9)分。（见图B）
难治性LN患者治疗前24h尿蛋白为 4 672(4 738,4 605)mg，治疗3个月后为2 940(2 161.3 218)mg，治疗6个月后为2691(2 539,2 824)mg，治疗12个月后为2 632(2 563.2 701)mg，治疗24个月后为2 545(2 559,2 531)mg，治疗36个月后为2 465(2 317，2 614)mg。（见图c）
39例SCr>106umol/l患者治疗前SCr水平为(254+129)wmol/L，治疗后3个月后为(228 ±133)wmol/L，治疗6个月后为(224±134)mmol/L，治疗12个月后为(219±136)μmol/L，治疗24个月后为(214±138)mmol/L，治疗36个月后为(208+140)umol/L。（见图d）
3.预后影响因素分析
COX多因素回归分析显示，基线eGFR水平是预后的影响因素(P<0.05)。
安全性评估
所有患者UC-MSC输注过程中均无不适。1例在移植后3个月出现带状疱疹病毒感染,经过抗病毒治疗后好转；2例患者在随访过程中发生真菌感染，经过抗真菌治疗后好转；1例患者1年后出现手指皮肤溃疡感染；1例患者2年后发生骨梗死；1例患者5年后行肾移植；1例患者在随访过程中发生单侧肾癌，并行手术切除,以上事件均与UC-MSCT治疗无关。
干细胞治疗狼疮性肾炎的临床研究进展
截止2024年8月29日，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗狼疮性肾炎的临床研究项目有15项，已完成的有3项。
国内项目包括：
| 研究标题 | NCT 编号 | 地位 | 干预措施 | 赞助 | 学习类型 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 同种异体羊膜间充质干细胞治疗狼疮肾炎 | NCT04318600 | 完全的 | 药品：人羊膜间充质干细胞 | 昆明医科大学延安附属医院 | 介入 |
| 2 | 间充质干细胞输血治疗难治性狼疮肾炎 | NCT06485648 | 尚未招募 | 生物：脐带间充质干细胞 药品：生理盐水 | 中国人民解放军总医院 | 介入 |
| 3 | 人脐带间充质干单元格治疗狼疮肾炎（法律公告） | NCT03580291 | 未知状态 | 其他：间充质干细胞 药品:霉酚酸酯 其他:间充质干细胞安慰剂 更多 1 | 孙凌云 | 介入 |
| 4 | 间充质作用干细胞移植治疗狼疮肾炎 | NCT00659217 | 未知状态 | 生物：间充质干细胞 | 中国器官移植研究所 | 介入 |
| 5 | 脐带间充质干细胞移植治疗狼疮肾炎 | NCT03458156 | 未知状态 | 生物：SLE 组生物: LN 集团其他：对照组 | 大连医科大学附属第一医院 | 介入 |
| 6 | 自体造血干细胞难治性狼疮肾炎 | NCT03828071 | 完全的 | 程序：自体造血干细胞移植 | 南京大学医学院 | 介入 |
| 7 | 人脐带MSCs与低剂量IL-2治疗狼疮性肾炎的疗效及安全性比较研究 | NCT05631717 | 招聘 | 生物：人脐带间充质干细胞 药品：白细胞介素-2 | 南京大学医学院附属南京鼓楼医院 | 介入 |
| 8 | 间充质干 单元格难治性系统性红斑狼疮的移植狼疮红斑狼疮（SLE） | NCT00698191 | 未知状态 | 生物:同种异体 MSC (AlloMSC) | 南京医科大学 | 介入 |
结论
临床研究结果显示干细胞治疗狼疮性肾炎是有效且安全的，可以通过抑制T细胞和B细胞的活性、减少炎症因子的产生、促进调节性T细胞（Treg）的分化和功能，以及减少免疫复合物的形成，从而减轻肾脏炎症和肾脏损伤。
尽管干细胞治疗总体上安全，仍存在一些潜在风险，例如，低热和头晕和轻微不适反应。因此，患者在接受干细胞治疗前需要进行详细的检查和评估，并在专业医生的指导下进行治疗。
随着研究的深入和技术的成熟，我们期待干细胞治疗能够在狼疮性肾炎治疗中发挥更大的作用。
【1】Gu, F., Wang, D., Zhang, H. et al. Allogeneic mesenchymal stem cell transplantation for lupus nephritis patients refractory to conventional therapy. Clin Rheumatol 33, 1611–1619 (2014). https://doi.org/10.1007/s10067-014-2754-4
【2】曾雯,胡英,杨霞,等.间充质干细胞联合吗替麦考酚酯治疗狼疮性肾炎的临床效果观察[C]//中国免疫学会.第十二届全国免疫学学术大会摘要汇编.贵州省人民医院;,2017:1.
【3】Yang L, Ren G, Chen W, et al. Long-term follow-up of autologous peripheral blood hematopoietic stem cell transplantation for refractory lupus nephritis—a series study of 20 patients. Lupus. 2022;31(13):1586-1594. doi:10.1177/09612033221126848
【4】鲍星兰, 王丹丹, 靳子义, 贾婕婷, 孙凌云. 脐带间充质干细胞移植治疗难治性狼疮性肾炎的远期预后分析[J]. 实用临床医药杂志, 2023, 27(10): 1-5, 20. DOI: 10.7619/jcmp.20230609
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