治疗糖尿病：我国首个基因修饰间充质干细胞新药获批临床（IND）

2024年8月28日，北京吉源生物科技有限公司（以下简称“吉源生物”）的“人GLP-1和FGF21双因子高表达脂肪干细胞注射液”新药临床试验申请（IND）获得国家药品监督管理局默示许可（受理号：CXSL2400382），适应症为2型糖尿病（T2DM）。

吉源生物表示，这是国内首次基因修饰间充质干细胞治疗2型糖尿病的临床试验获批，有望为糖尿病患者带来新希望。

人GLP-1和FGF21双因子高表达脂肪干细胞注射液是吉源生物自主研发的冷冻保存型干细胞制剂，源自患者腹部脂肪，利用企业具有的干细胞技术平台和基因修饰技术平台，将GLP-1和FGF21两个代谢病治疗药物装载在到干细胞药物中，临床拟用于治疗难治型2型糖尿病(T2DM)。

GLP-1是肠道分泌的一种激素，在刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空速度等方面发挥作用，已成为2型糖尿病治疗的重要靶点。FGF21则是一种由肝脏合成的关键糖脂代谢调节分子，具有改善胰岛素敏感性、调节脂肪代谢、降低血糖等功能。将这两个重要代谢调控因子高效表达在脂肪间充质干细胞上，可以实现对糖脂代谢的协同调节，同时利用干细胞的归巢特性，能够靶向作用于相关组织器官，有助于保护胰岛β细胞，阻止并发症的发生。

什么是2型糖尿病

糖尿病是由遗传因素、内分泌功能紊乱等各种致病因子作用，导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。

T2DM的病因和发病机制目前亦不明确，其显著的病理生理学特征为胰岛素调控葡萄糖代谢能力的下降（胰岛素抵抗）伴胰岛β细胞功能缺陷所导致的胰岛素分泌减少，主要特征为高血糖。长期的高血糖状态会对人体的多个系统造成损害，导致各种并发症的发生。

针对糖尿病并发症或糖尿病代谢综合征则一般需要采取针对性多病种联合治疗，这就增加了诊断和治疗的复杂性以及患者的用药成本，同时目前糖尿病的治疗策略主要侧重于控制糖脂代谢，难以从根本上改善胰岛素抵抗和组织修复。

因此，迫切需要开发新的能够降低血糖、减少胰岛素用量或起到综合治疗效果的治疗方法。目前尚无批准的用于全面综合治疗的药物，研发安全有效的能够替代长期口服/注射药物的并可以综合改善患者的生活质量的治疗药物，是当前未被满足的临床需求。

药品基本信息

药品名称：人GLP-1和FGF21双因子高表达脂肪干细胞注射液

适应症：2型糖尿病（T2DM）

注册分类：治疗用生物制品 1 类

申请事项：境内生产药品注册临床试验

申请人：北京吉源生物科技有限公司

受理号：CXSL2400382

人GLP-1和FGF21双因子高表达脂肪干细胞注射液是吉源生物自主研发的冷冻保存型干细胞制剂，源自患者腹部脂肪，利用企业具有的干细胞技术平台和基因修饰技术平台，将GLP-1和FGF21两个代谢病治疗药物装载在到干细胞药物中，临床拟用于治疗难治型2型糖尿病(T2DM)。

间充质干细胞治疗2型糖尿病

间充质干细胞（MSCs）是一类具有自我更新性、多向分化潜能和高度增殖特性的成体干细胞，具有免疫调节、减轻慢性炎症及促进组织再生作用，同时具有易获得、易于体外扩增、少有伦理问题等优点。这些特性使得MSCs吸引众多研究者的目光，小样本临床试验和随机对照研究相继证实MSCs治疗2型糖尿病有效且安全，可能开辟2型糖尿病治疗的新途径。

间充质干细胞作为基因改造和基因治疗的细胞靶点

表1描述了几种用于修改MSCs基因表达谱的基因工程方法。这些技术可分为使用病毒载体或非病毒方法。复制缺陷型病毒是最常用的基因转移工具，主要是因为与非病毒方法相比，它们在 DNA 转移方面的效率更高。然而，由于细胞系生产成本高，以及可能出现不良免疫反应，甚至发生插入诱变，这可能导致癌基因的激活，因此病毒载体在临床实践中的使用受到了限制。

基因修饰的目的和方法

目的

增强治疗效果：通过导入特定的治疗基因，使间充质干细胞能够分泌特定的蛋白质或因子，增强其治疗疾病的能力。

赋予新的功能：例如，导入自杀基因，使间充质干细胞在特定条件下能够自我毁灭，避免移植后的不良反应。

提高靶向性：通过修饰间充质干细胞表面的受体或配体，使其能够特异性地靶向病变组织，提高治疗的准确性和有效性。

方法

非病毒方法则可大规模生产且免疫原性低。目前，利用非病毒载体对MSCs进行基因改造可以通过物理或化学方法进行。MSCs中使用的物理方法包括电穿孔、核转染和声穿孔。化学方法使用脂质剂、聚合物和无机纳米粒子。虽然与病毒载体相比，使用非病毒载体在MSCs基因改造过程中具有一些优势，但细胞活力受损、效率低下和转基因表达瞬时使得这些方法在临床实践中较少使用。

病毒载体是MSC基因改造方案中最常用的工具，并且已证明病毒在这些细胞中的高转导效率（约 90%）不会影响其免疫表型特征，以及其细胞分化和分泌生物活性分子的潜力，这些潜力在基因改造后得以保留。此外，病毒转导可确保目标基因的稳定和长期转录，因此与不使用病毒载体进行 MSC 基因改造的其他方法相比，效率更高。

目前，临床上已广泛使用多种类型的载体，主要包括牛痘、麻疹、水泡性口炎病毒 (VSV)、脊髓灰质炎、呼肠孤病毒、腺病毒、慢病毒、逆转录病毒、腺相关病毒 (AAV) 和单纯疱疹病毒 (HSV)。其中，用于细胞转导和移植的最主要载体是慢病毒和逆转录病毒载体。除了这些应用之外，AAV 载体还被用作将基因直接递送到特定组织的首选载体。

基因修饰间充质干细胞的广泛应用

癌症治疗中的应用：近年来，细胞疗法已成为一种有前途的癌症治疗工具。此外，越来越多的细胞疗法正在与其他治疗剂（如检查点抑制剂）联合进行测试。

在过去的几年中，许多研究都集中在MSCs作为“特洛伊木马”的潜力上，由于其肿瘤趋向性，MSCs促进抗癌免疫刺激剂（如趋化因子和细胞因子）向癌症部位的输送。趋化因子受体4 (CXCR4) 在MSCs归巢和存活到肿瘤部位中起着关键作用。

心血管疾病中的应用：改善心脏功能的新疗法具有重大的临床意义，而基于细胞的疗法显示出巨大的前景。多种细胞类型，包括MSCs，已被用于诱导心脏再生的策略。

间充质干细胞/基质细胞经过基因改造后，可以表达可显著改善心脏恢复的因子。

除了促血管生成作用之外，MSC的细胞益处还可以通过激活存活激酶通路（包括Akt活化）来实现，心肌细胞响应MSC分泌的细胞因子而激活Akt，从而促进程序性细胞死亡减少。有趣的是，过表达Akt的MSC促进了心肌梗死模型中代谢、葡萄糖摄取和细胞浆pH值的维持，并防止了心脏代谢重塑。

在肺部疾病中的应用：肺动脉高压 (PAH) 一直是利用改良间充质细胞进行治疗的目标。Guo及其合作者通过重组腺病毒载体 (ad-HGF) 转导，生成了表达人类HGF (MSC-HGF) 的大鼠骨髓衍生MSC。与对照组MSC 和未治疗组相比，MSC-HGF或MSC-HGF+重组G-CSF治疗可显著降低平均肺动脉压和右心室肥大。

在严重急性肺损伤 (ALI) 小鼠模型中，用经过修饰以表达人类血管生成素1 (Ang1) 的骨髓衍生MSCs进行治疗可显著减少气腔炎症，中性粒细胞比用对照MSCs或盐水治疗的组少96%。

不同来源的间充质干细胞/基质细胞经过基因改造，可表达不同的细胞因子和趋化因子，以探索这些细胞在肺损伤模型中的免疫调节潜力。研究表明，过表达IL-10、CXCR4 或 CXCR7 的 MSCs 会导致肺泡中性粒细胞数量和促炎细胞因子水平减少，如肿瘤坏死因子α (TNFα)、转化生长因子 (TGF-β1) 和IL-6。

在胃肠道和肝脏疾病中的应用：MSCs基因改造是一种很有前景的方法，已在各种胃肠道和肝脏疾病模型中得到广泛探索。移植后，细胞归巢和靶向炎症部位的能力得到改善，免疫抑制和组织修复能力得到增强，这些都是口腔黏膜炎和炎症性肠道疾病的胃肠道实验模型中观察到的一些改善。

在肾脏疾病中的应用：肾脏疾病会导致死亡率和发病率增加，尤其是急性肾损伤，并可能影响器官的功能。转基因 MSCs 的应用也已在肾脏疾病的背景下得到研究。

经基因改造以过度表达神经胶质细胞源性神经营养因子 (GDNF) 的Ad-MSC和BMSC促进巨噬细胞向修复表型转换，减少肾脏纤维化并有助于肾毒性血清性肾炎和单侧输尿管梗阻模型中肾功能的恢复。

移植经过修饰以表达已知与衰老过程相关的Klotho基因的BMSC，可增强抗纤维化作用，并在急性肾损伤模型中增加MSCs的增殖和免疫调节能力。

在神经系统疾病中的应用：由于神经系统的复杂性，许多神经系统疾病没有有效的治疗方法来减少或防止神经组织受到损害。然而，MSC细胞疗法已被研究作为治疗多种神经系统疾病的一种选择，许多文章研究了它们对神经系统的影响以及增强其治疗作用的可能策略，包括基因工程。

间充质干细胞/基质细胞分泌多种与神经发生和神经保护相关的生长因子，如脑源性神经营养因子 (BDNF)、胶质细胞源性神经营养因子 (GDNF)、成纤维细胞生长因子-2 (FGF-2)、HGF、IGF-1、神经生长因子 (NGF) 和血小板源性生长因子 (PDGF) 。

为了改善组织再生的保护作用或增加细胞存活率，MSCs过度表达酶和受体也已被用于治疗不同的神经系统疾病。来自不同来源的MSCs已被基因改造以表达对中枢神经系统重要的酶。

总结：间充质干细胞对2型糖尿病的治疗作用是多方面的，这里总结了可能的治疗机制。间充质干细胞可以通过免疫抑制功能改善全身炎症状态，减少胰岛β细胞凋亡以增加胰岛素分泌，改善肝脏代谢状态。

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