慢阻肺治疗的新希望，94例患者证实干细胞治疗慢性阻塞性肺病安全有效！

慢性阻塞性肺病是一种炎症性肺病，会导致气流逐渐阻塞。长期接触刺激物会导致慢性阻塞性肺病，主要是香烟烟雾、污染的空气、有毒烟雾和灰尘。虽然吸烟者的风险很高，但这种疾病也会影响非吸烟者。

慢性阻塞性肺病的症状包括呼吸困难、严重的咳嗽和喘息。慢性阻塞性肺病会增加患者患心脏病、肺癌和许多其他严重疾病的风险。这种疾病可以通过适当的管理来治疗。通过及时治疗，大多数人可以过上无症状的生活，并减少其他相关疾病的发病率。

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中国慢性阻塞性肺病患者实情

慢性阻塞性肺病（COPD），在中国是导致死亡和疾病负担的第三大原因。具有高患病率、高死亡率和高疾病负担的特点。根据最新的流行病学调查，中国20岁及以上成人的慢性阻塞性肺病患病率为8.6%，而40岁及以上成人的患病率高达13.7%。男性患病率显著高于女性，农村患病率高于城市。国际知名期刊《柳叶刀》发表的大规模流行病学研究显示，中国慢阻肺患者人数约一亿，构成重大疾病负担。

目前，慢性阻塞性肺病的治疗方法包括：括药物治疗、生活方式改变、外科手术以及新兴的干细胞治疗。遗憾的是，这些方法并非对每个患者都有效，更重要的是：

尽管传统药物治疗可以缓解慢性阻塞性肺病症状，但通常无法逆转肺功能的损害或阻止疾病的进展。长期使用吸入性皮质激素和支气管扩张剂等药物可能导致局部和全身性副作用，如口腔念珠菌感染和骨骼密度下降。并且肺康复是一个综合性的治疗方法，旨在提高患者的生活质量和运动能力，但其效果因个体差异而异，且不能逆转肺功能的丧失。

近年来，随着再生医学的发展，干细胞治疗慢性阻塞性肺病作为一种新兴的治疗方法，利用干细胞的自我更新和分化潜能，为慢性阻塞性肺病患者提供新的修复策略。

本文通过分析总结4项94例慢阻肺患者的干细胞移植临床研究试验结果，从而评估干细胞移植作为慢性阻塞性肺病患者的潜在治疗方法的安全性和有效性。

证明干细胞治疗慢性阻塞性肺病安全性和有效性的94例患者案例

①临床试验一：干细胞治疗慢性阻塞性肺病的安慰剂对照随机试验

2013年6月，佛蒙特肺脏中心在国际期刊《CHEST®》上发表了一篇关于《间充质干细胞治疗慢性阻塞性肺病的安慰剂对照随机试验》的研究成果。^【1】

62名来自6个研究中心的患者被随机分配接受双盲静脉输注同种异体MSCs（Prochymal；Osiris Therapeutics Inc）或载体对照。

有效性

肺功能测试或生活质量指标没有显著差异；然而，在接受MSCs治疗且在研究开始时CRP水平升高的患者中，循环C反应蛋白 (CRP) 水平早期显著下降。

安全性

没有出现输注毒性，也没有出现与MSC给药相关的死亡或严重不良事件。接受MSCs治疗的患者在不良事件总数、 COPD加重频率或病情恶化方面没有显著差异。

②临床试验二：干细胞移植治疗慢性阻塞性肺疾病的临床研究

2015年9月15日，福建医科大学附属第二医院在《海峡药学 》上发表了一篇关于《干细胞移植治疗慢性阻塞性肺疾病的临床研究》的研究成果。^【2】

本次研究纳入2013年1月至2013年12月福建医科大学附属第二医院2例慢性阻塞性肺病患者，均为男性，年龄分别为 71周岁、81周岁。

有效性评估

统计分析结果从表1、表2可看出对比治疗前后的传统肺功能检查提示 FEV1 、FEV1 /pred( % ) 指标无明显好转，而生活质量评分较治疗前改善。

从表3、表4提示，CT 值在－1000 至－951 比例有所下降，Class4( % ) 亦明显下降，故肺气肿较治疗前好转。

下图为双源CT肺实质分析软件，深蓝色表示CT值在－1000 至－951，治疗后较治疗前深蓝色面积明显缩小。

安全性评估

未观察到移植相关不良事件。

③临床试验三：重度肺气肿患者进行自体间充质细胞治疗的I期研究

2016年5月，荷兰莱顿大学医学中心肺病学系在国际医学杂志《QJM》上发表了一篇关于《对重度肺气肿患者进行静脉自体间充质基质细胞治疗的I期研究》的研究成果。^【3】

重度肺气肿通常是慢性阻塞性肺疾病（COPD）的一种表现。

本次研究纳入了10名将接受肺减容手术 (LVRS) 的严重COPD患者。

有效性评估

1.临床参数和随访结果评估

在12个月的随访中，  与基线相比，FEV₁增加了390 ml±240ml（P=0.03）。

残余容量减少540±145ml（P=0.053），气体交换无显著差异。

第一次LVRS前和第二次LVRS后1年胸部CT扫描获得的15百分位点（Perc15）的CT衍生肺密度差异为 7.3±4.3g/l（P=0.013）。

所有患者的体重均显著增加，平均增加4.6公斤（范围1–10公斤；P=0.016）（图 2）。

2.免疫组织化学分析

LVRS+BM-MSC输注后，肺泡隔内的CD31 ⁺（内皮细胞）面积增加了3倍（P=0.016），已根据肺泡隔长度和总肺泡面积进行校正（图3a和b）。历史对照的肺泡隔中CD31表达没有显著变化。SP-C（肺泡II型细胞）未见变化（图3c）。

LVRS+BM-MSC输注后，肺泡隔中CD3+T细胞的数量明显高于之前 ( P=0.016) (图4a )。

除一名患者外，所有患者在LVRS+BM-MSC输注后，肺泡隔中CD4⁺T细胞的数量均有所增加( P=0.30；按倍数变化计算P=0.047) (图4b）

安全性评估

在两次BM-MSC输注后的前48小时内，所有患者的生命功能均保持稳定，WHO毒性标准未显示任何变化。第二次BM-MSC输注后3周，仍未观察到毒性。第二次输注后3周，即第二次LVRS前一天，患者未报告任何与输注相关的症状。

④临床试验四：脐带间充质干细胞移植治疗慢性阻塞性肺病临床研究

2020年2月13日，越南胡志明市范行总医院在行业期刊《干细胞研究与治疗》上发表了一篇关于《同种异体脐带间充质干细胞移植治疗慢性阻塞性肺病：一项初步临床研究》的研究成果。^【4】

共有20名患者入组。根据​​全球阻塞性肺病倡议 (GOLD) 分类，9名患者为C期，11名患者为D期。

有效性评估

1.根据GOLD分期进行治疗前和随访期间的临床结果评估

治疗前(34%) 和治疗后1(35%)、3 (33.0%) 和6(33.5%) 个月的FEV1均略有改变 (p>0.05)。

平均CRP水平从治疗前的3.3mg/dL 分别下降到治疗后1、3和6个月的2.2、2.4和2.3 (mg/dL)。

6MWT从治疗前的360.0分别增加到治疗后1、3 和 6 个月的380、360.0和380.0 (p>0.05)。

与治疗前相比，治疗后1、3 和6个月的mMRC、CAT评分和发作次数均显著下降，且这种下降趋势在治疗后 1～6 个月内持续。

治疗后1、3和6个月，mMRC值从治疗前的1.0显著下降为0.0（p<0.05）。

同样，CAT评分也从治疗前的10.05显著下降为治疗后1个月的6.5、治疗后3个月的4.0和治疗后6个月的2.0（p<0.05）。COPD发作次数从治疗前的2次显著减少为治疗后6个月的0（p<0.05）。

2.C期和D期患者的疗效评估

图7和表4显示了结果，表明UC-MSC移植对D期COPD患者的治疗效果优于C期COPD患者。

D期COPD患者治疗3个月后mMRC、CAT值较治疗前明显改善，治疗6个月后FEV1、CAT评分、发作次数较治疗前明显改善（P<0.05）。

6个月后两组CRP值较治疗前均下降约40%。

安全性评估

UC-MSC输注耐受性良好，所有患者在研究或药物输注过程中均未观察到严重或临床显著的不良事件。输注期间未观察到血氧饱和度或心率的显著变化。

干细胞治疗慢性阻塞性肺病的临床研究进展

截止2024年9月5日，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗慢性阻塞性肺病的临床研究项目有24项，已完成的有8项。

结论

临床研究结果显示干细胞治疗慢性阻塞性肺病是有效且安全的，能够减少气道和肺组织的慢性炎症并且分化为肺泡和气道细胞，有助于修复受损的肺组织，减少肺气肿和肺纤维化。

尽管干细胞治疗总体上安全，仍存在一些潜在风险，例如，低热和头晕和轻微不适反应。因此，患者在接受干细胞治疗前需要进行详细的检查和评估，并在专业医生的指导下进行治疗。

随着研究的深入和技术的成熟，我们期待干细胞治疗能够在慢性阻塞性肺病治疗中发挥更大的作用。

【1】Daniel J. Weiss, Richard Casaburi, Robin Flannery, Michelle LeRoux-Williams, Donald P. Tashkin,
A Placebo-Controlled, Randomized Trial of Mesenchymal Stem Cells in COPD,Chest,Volume 143, Issue 6,2013,Pages 1590-1598,ISSN 0012-3692,https://doi.org/10.1378/chest.12-2094.

【2】林亚卿,黄芳,赖清泉,等.干细胞移植治疗慢性阻塞性肺疾病的临床研究[J].海峡药学,2015,27(09):131-133.

【3】J. Stolk, W. Broekman, T. Mauad, J.J. Zwaginga, H. Roelofs, W.E. Fibbe, J. Oostendorp, I. Bajema, M.I.M. Versteegh, C. Taube, P.S. Hiemstra, A phase I study for intravenous autologous mesenchymal stromal cell administration to patients with severe emphysema, QJM: An International Journal of Medicine, Volume 109, Issue 5, May 2016, Pages 331–336, https://doi.org/10.1093/qjmed/hcw001

【4】Le Thi Bich, P., Nguyen Thi, H., Dang Ngo Chau, H. et al. Allogeneic umbilical cord-derived mesenchymal stem cell transplantation for treating chronic obstructive pulmonary disease: a pilot clinical study. Stem Cell Res Ther 11, 60 (2020). https://doi.org/10.1186/s13287-020-1583-4

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