4项研究135例患者，证明干细胞疗法成为战胜系统性红斑狼疮有效安全的途径

系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，其特点是免疫系统异常攻击身体自身的组织和器官。这种疾病可以影响皮肤、关节、肾脏、心脏、肺部、大脑以及血液系统等多个器官。

系统性红斑狼疮的症状多样，包括但不限于皮疹、疲劳、关节痛、发热和肾脏问题等。诊断通常基于临床症状、实验室检查（如抗核抗体检测）以及其他相关检查结果。

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系统性红斑狼疮（SLE），一种复杂的自身免疫性疾病，在中国有着较高的患病率。据《中国系统性红斑狼疮发展报告2020》显示，我国SLE患者约有100万人，总数位居全球第一，发病率位居第二。这种疾病主要影响生育年龄的女性，男女患者比例约为1:12，平均发病年龄在30岁左右。

目前，系统性红斑狼疮的治疗方法包括：抗炎药物、免疫抑制剂、生物制剂和新兴的干细胞疗法。遗憾的是，这些方法并非对每个患者都有效，更重要的是：

这些治疗方法虽然在控制病情方面取得了一定的成效，但也存在一些显著的缺点。比如，药物副作用大，像免疫抑制剂如环磷酰胺和甲氨蝶呤等可能导致严重的副作用，包括骨髓抑制、感染风险增加、肝脏和肾脏损害等。生物制剂虽然有效，但也可能引起感染、心血管事件和癌症等严重副作用。

近年来，随着再生医学的发展，干细胞治疗系统性红斑狼疮作为一种新兴的治疗方法，利用干细胞的自我更新和分化潜能，为系统性红斑狼疮患者提供新的修复策略。

本文通过分析总结4项干细胞治疗系统性红斑狼疮患者的临床试验结果，从而评估干细胞移植作为系统性红斑狼疮患者的潜在治疗方法的安全性和有效性。

证明干细胞治疗系统性红斑狼疮安全性和有效性的4项临床研究

①临床试验一：间充质干细胞移植治疗难治性系统性红斑狼疮效果

2010年7月21日，南京大学医学院附属鼓楼医院孙凌云教授团队在国际期刊《临床和流行病学研究》上发表了一篇关于《异基因间充质干细胞移植治疗难治性系统性红斑狼疮：一项初步临床研究》的研究成果。^【1】

从2007年3月11日至2008年11月4日，15名患有持续活动性系统性红斑狼疮的患者入组并接受了MSCT治疗。

有效性评估

平均随访期为17.2±9.5个月。共有13名患者随访超过12个月。所有患者在接受间充质干细胞治疗后均出现临床改善，SLEDAI评分和24小时蛋白尿显着下降。

1个月和3个月时抗双链DNA水平下降与基线相比差异显著(p<0.05)

在12个月的随访中，SLEDAI评分从12.2±3.3降至3.2±2.8，蛋白尿从2505.0±1323.9降至858.0±800.7mg/24 h（所有p<0.05，配对t检验，n=12）。

安全性评估

在1年的随访中，13名患者中有2名蛋白尿复发，而其他11名患者在接受最低限度治疗后疾病活动度继续降低。抗双链DNA水平下降。接受正式检测的两名患者的肾小球滤过率有所改善。非肾脏相关表现也显著改善。未报告严重不良事件。

②临床试验二：干细胞移植对不同类型系统性红斑狼疮患者的效果分析

2015年11月5日，江苏大学附属医院风湿免疫科在《中国组织工程研究》上发表了一篇关于《脐带间充质干细胞移植对不同证型系统性红斑狼疮患者的效果分析》的研究成果。^【2】

全部病例来自2012年4月至2014年12月期间江苏大学附属医院风湿免疫科进行间充质干细胞移植的患者21例。

有效性评估

1.移植后活动度评分，实验尿蛋白定量的变化

移植后1，3，6个月，患者系统性红斑狼疮疾病活动度评分、实验尿蛋白定量下降(P < 0.01)，并在随诊1年和2年的2例患者中保持稳定。(图1)。

间充质干细胞移植后1，3，6个月：

• 肝肾阴虚型患者尿蛋白在明显下降(P<0.01)
• 热毒炽盛、气滞血瘀型患者的尿蛋白含量在移植后1，3个月轻度减少(P<0.05)
• 脾肾阳虚型患者在移植后1个月蛋白尿含量显著减少(P<0.01)

而移植后3，6个月的尿蛋白定量与移植前相比差异无显著性意义(表2)。

2.不同证型系统性红斑狼疮患者血浆白蛋白的变化

不同证型系统性红斑狼疮患者血浆白蛋白水平在移植后6个月均上升，其中肝肾阴虚、气滞血瘀和脾肾阳虚型患者显著升高(P<0.01)，热毒炽盛型患者较移植前有轻度上升(P<0.05；图2)。

3.不同证型系统性红斑狼疮患者外周血细胞计数的变化

在移植的21例患者中，有外周血小板减少的9例，其中肝肾阴虚型患者4例，占44.4%，气滞血瘀型患者3例，占33.3%，脾肾阳虚和证热毒炽盛型1例，各占11.1%。

移植后6个月，9例患者血小板均出现不同程度的恢复趋势。

安全性评估

患者移植后均未出现明显不良反应。

③临床试验三：干细胞移植治疗难治性系统性红斑狼疮患者的疗效分析

2016年9月10日，江苏大学附属医院在《中国实用医药》上发表了一篇关于《脐带间充质干细胞移植治疗难治性系统性红斑狼疮患者的疗效分析》的研究成果。^【3】

本次研究纳入2014年3月~2015年9月于江苏大学附属医院风湿科进行MSCs移植的18例SLE患者。

有效性评估

1.移植前后疾病活动度变化

脐带MSCs移植治疗1个月后SLE患者SLEDAI为 (10.8±5.2) 分 , 3个月时为 (6.7±4.6) 分 ,6个月时为 (4.7±3.8) 分 , 均显著低于治疗前的 (13.2±5.0) 分(P<0.01)。

2.移植前后24h尿蛋白定量变化

SLE患者MSCs移植治疗3个月后24h尿蛋白定量为 (1089±818)mg，治疗后6个月(750±632)mg/24h, 显著低于治疗前的 (1853±1187)mg/24h (P<0.01)。

3.移植前后血沉、CRP变化

MSCs移植后1、3、6个月, 患者血沉较移植前均明显下降 (P<0.01)，MSCs移植后3、6个月患者CRP较移植前降低 (P<0.05)。见表 1。

安全性评估

所有患者在MSCs移植后均未出现明显不良反应。

④临床试验四：干细胞移植耐药性系统性红斑狼疮患者的长期随访研究

2018年3月13日，南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科在行业期刊《Stem Cell Reports》上发表了一篇关于《异基因间充质干细胞/基质细胞移植耐药性系统性红斑狼疮患者的长期随访研究》的研究成果。^【4】

共招募了81名患者，有22名接受了同种异体BM-MSC，剩下的当作对照组。

有效性评估

1.疾病缓解和复发评估

在5年的随访中，22名患者 (22/81, 27%) 达到完全临床缓解 (图1B)。另有6名患者 (6/81, 7%) 达到部分临床缓解，5年总体完全和部分临床缓解率为34%。

总计37名患者在5年随访时达到临床缓解，此后9名患者复发，5年总体复发率为24% (9/37)。

2.疾病活动性和血清学变化评估

MSCT后SLEDAI评分显著下降，且在5年之后仍保持较低水平（p<0.05）（图2A）。

MSCT后血清白蛋白水平升高，与基线水平相比，在 1、2、3、4 和5年随访中均具有统计学意义（所有 p < 0.05，图2B）。

MSCT后血清补体3显著升高（所有p<0.05，图2C），而血清补体4略有升高，但与基线水平相比无统计学差异（所有p>0.05，图2D）。

3.肾功能分析

66例患者基线时蛋白尿增多（>0.5g/24 小时）.

MSCT注射后，24小时蛋白尿在1、2、3、4和5年的随访中均显著下降（所有P<0.05，图3A）。

基线时分别有35、33和30例患者的血清尿素氮、肌酐和尿酸异常。然而，这些指标在注射MSCT后均无明显变化（图3B-3D）。

4.血液学随访评估

基线时，24、41和26名患者分别患有自身免疫性白细胞减少症、贫血和血小板减少症。

MSCT注射后外周白细胞计数在 1、2、3、4 和 5 年随访中显著增加（所有p<0.05，图4A）。

血红蛋白水平升高，在2年随访中具有统计学意义（p<0.05，图4B）。

此外，MSCT后外周血小板数量增加，在2、3 和5年随访中具有统计学意义（p<0.05，图4C）。

5.其他器官功能变化

• 1例狼疮患者继发干燥综合征和间质性肺病，在UC-MSCT后间质性肺炎明显好转。
• 有4例患者在MSCT移植后间质性肺病无进展。
• 4例弥漫性肺泡出血患者如既往报告的那样得到好转，并在超过5年的随访中保持稳定。
• 1例患者在移植前因药物引起Stevens-Johnson综合征，在UC-MSCT后皮肤溃疡逐渐愈合。
• 3例患者的癫痫和1例患者的头痛在MSCT移植后均未复发。
• 3例自身免疫性肝炎患者接受MSCT移植后转氨酶恢复正常，其中1例肝硬化患者MSCT前1个月曾发生2次严重出血，现未再发生上消化道出血。
• 1例患者MSCT后3年新发肝硬化，现等待肝移植。
• 1例严重蛋白丢失性肠病患者接受1次UC-MSCT后病情明显好转，血清白蛋白和体重迅速上升。
• 1例患者MSCT移植后3年顺利分娩，现其女儿3岁，无异常。

安全性评估

2例患者分别于MSCT后3个月、4个月出现腹泻。另有3例患者分别于MSCT后1个月、6个月、59个月出现中度疱疹病毒感染。1例患者在CYC预处理后7天出现粒细胞缺乏症及口腔真菌感染，常规治疗后病情好转。

干细胞治疗系统性红斑狼疮的研究进展

截止2024年9月9日，中国知网cnki.net网站上关于干细胞治疗系统性红斑狼疮的临床研究项目已达到176项。

结论

临床研究结果显示干细胞治疗系统性红斑狼疮是有效且安全的，能够显著降低系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）和24小时尿蛋白量等。

尽管干细胞治疗总体上安全，仍存在一些潜在风险，例如，低热和头晕和轻微不适反应。因此，患者在接受干细胞治疗前需要进行详细的检查和评估，并在专业医生的指导下进行治疗。

随着研究的深入和技术的成熟，我们期待干细胞治疗能够在系统性红斑狼疮治疗中发挥更大的作用。

【1】Liang J, Zhang H, Hua B, et al Allogenic mesenchymal stem cells transplantation in refractory systemic lupus erythematosus: a pilot clinical study Annals of the Rheumatic Diseases 2010;69:1423-1429.

【2】汤郁,刘瑞霞,裘影影,等.脐带间充质干细胞移植对不同证型系统性红斑狼疮患者的效果分析[J].中国组织工程研究,2015,19(45):7298-7303.

【3】裘影影,何建强,汤郁,等.脐带间充质干细胞移植治疗难治性系统性红斑狼疮患者的疗效分析[J].中国实用医药,2016,11(25):68-69.DOI:10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.25.039.

【4】A Long-Term Follow-Up Study of Allogeneic Mesenchymal Stem/Stromal Cell Transplantation in Patients with Drug-Resistant Systemic Lupus ErythematosusWang, Dandan et al.Stem Cell Reports, Volume 10, Issue 3, 933 – 941

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