浙大附一医院：干细胞疗法为不同类型肝衰竭患者带来新希望

间充质干细胞因其自我更新和分化潜能为干预肝病提供了新的方向。浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室以及国家感染性疾病临床医学研究中心的研究员周嘉航、陈鋆瑶和曹红翠等人在期刊《基础医学与临床》上发表了一篇关于间充质干细胞移植治疗肝脏疾病的研究进展的研究成果。

深度探讨了间充质干细胞（MSCs）在肝脏疾病治疗中的巨大潜力。该研究得到了国家重点研发计划“干细胞及转化研究”专项经费和国家自然科学基金的资助。^【1】

什么是肝脏疾病：肝脏疾病，尤其是肝硬化和肝衰竭，对人类健康构成了重大威胁，严重影响患者的生活质量和生存率。作为人体的化学工厂，肝脏执行着超过500种生命维持功能，包括代谢、解毒、合成以及免疫调节等。一旦肝脏功能严重受损，不仅影响消化吸收、能量代谢和凝血功能，还会引发一系列并发症，如腹水、肝性脑病、食管胃底静脉曲张出血等，极大地降低了患者的生活质量，并增加了死亡风险。

肝衰竭的传统治疗方法：当前，对于肝硬化和肝衰竭等终末期肝脏疾病，内科治疗方法主要包括药物治疗、营养支持、并发症管理等，但这些方法往往只能暂时缓解症状，难以逆转疾病进程。药物治疗虽能在一定程度上控制炎症和纤维化，但其效果有限，且难以解决肝细胞大量死亡和肝组织结构破坏的问题。营养支持和并发症管理则更多地起到辅助作用，难以从根源上改善肝功能。

面对内科治疗的局限性，肝移植被视为治疗终末期肝病的金标准，但供体短缺、手术风险和高昂成本限制了其广泛应用。因此，寻找更有效、更安全的治疗手段成为当前医学研究的热点。

近年来，随着再生医学的发展，间充质干细胞（ＭSCs）因其具有多向分化潜能和免疫调节功能，有望在临床上用于治疗各种病因所致的肝硬化、慢加急性肝衰竭、慢性肝衰竭以及肝移植后的并发症等肝脏疾病。

本文主要介绍浙大附一医院在肝脏疾病的临床研究中关于间充质干细胞治疗各种类型肝衰竭患者的进展以及历年来间充质干细胞治疗肝衰竭的临床案例研究。

历年来干细胞治疗慢加急性肝衰竭的临床研究

2012年发表了一项研究，评估了脐带来源的间充质干细胞输注对HBV相关性ACLF（乙型肝炎病毒相关性急性肝衰竭HBV-ACLF）患者的安全性和初步疗效。 ^【2】

共有43例慢加急性肝衰竭（ACLF）患者参加 了这项研究，其中24例患者接受了脐带间充质干细胞（UC-MSCs）治疗， 19例患者接受了0.9％氯化钠溶液作为对照。

试验期间未观察到明显的不良反应， 输注脐带间充质干细胞显著提高了慢加急性肝衰竭患者的存活率，降低了终末期肝病模型评分，增加了血清白蛋白、胆碱酯酶、凝血酶原活性和血小板数，并且显著降低了血清总胆红素和丙氨酸氨基转移酶。

这项研究证明脐带间充质干细胞输注在临床上是安全的，可作为乙型肝炎病毒相关性急性肝衰竭（HBV-ACLF）患者的一种新的治疗方法。

骨髓来源的间充质干细胞（BM-MSCs ） 也被用于临床治疗乙型肝炎病毒相关性急性肝衰竭（HBV-ACLF）。2017年发表了一项研究纳入了110例慢加急性肝衰竭患者，其中54例对照组患者仅接受标准药物治疗，56例实验组患者每周输注异体骨髓来源的间充质干细胞。^【3】

研究证实了外周输注异体骨髓来源的间充质干细胞对乙型肝炎病毒相关性急性肝衰竭患者安全、方便，并且可通过改善肝功能、降低严重感染发生率从而显著提高24周生存率。

由此可见临床上使用间充质干细胞治疗HBV-ACLF是安全有效的，但由于慢加急性肝衰竭发病和进展都十分迅速，使得用间充质干细胞治疗此病的临床研究开展不够广泛。

历年来干细胞治疗慢性肝衰竭的临床研究

目前临床上已开展了许多关于间充质干细胞治疗慢性肝衰竭（CLF）的研究。 因其进展缓慢，除了异体间充质干细胞输注外，有足够的时间可取患者自体骨髓或脂肪来源的间充质干细胞进行体外培养并回输治疗。

2011年在一项自体骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）治疗乙肝肝衰竭的研究中，53例患者接受经肝固有动脉单次移植自体骨髓间充质干细胞移植的成功率为100％，未出现严重的不良反应或并发症。^【4】

移植后2～3周，移植组患者血清白蛋白（ALB）、总胆红素（TBIL）及终末期肝病模型（MELD）评分较对照组明显改善。 但在192周的随访中，两组的肝细胞癌发病率或死亡率没有显著差异。 上述结果提示间充质干细胞移植治疗肝脏疾病至少短期疗效是显著的。

另一项类似的研究纳入39例患者 （ 移植组20例，对照组19例） ，发现自体骨髓间充质干细胞经肝动脉移植入肝脏中可以改善患者的肝功能。 ^【5】

Th17/Treg比值是指辅助性T细胞17（Th17）细胞与调节性T细胞（Treg）细胞数量的比例。

此外，与对照组相比，移植组调节性T细胞显著增加，辅助性T细胞17显著减少，导致Th17/Treg比值增加。 这提示骨髓间充质干细胞产生修复作用的机制与调节Th17/Treg细胞平衡有关。

除自体来源的骨髓间充质干细胞外，同种异体脐带间充质干细胞也被用于临床治疗乙型肝炎病毒相关的慢性肝衰竭（HBV-CLF）。3项临床研究^［6-8］均证实将脐带间充质干细胞经外周静脉输注到慢性肝衰竭患者体内，可以显著提高患者的长期生存率和肝功能，如提高血清ALB和降低血清TBIL水平，并且未观察到明显的不良反应和并发症。 以上提示脐带间充质干细胞或许是治疗慢性肝衰竭患者的合适选择。

历年来干细胞治疗肝移植术后并发症

2017年的一项研究中将同种异体脐带间充质干细胞（UC⁃MSCs）通过外周静脉多次输注到12例肝移植后缺血型胆道病变患者体内，与对照组相比，细胞治疗组未观察到明显的间充质干细胞相关不良事件，并且治疗组的肝功能和短期存活率都有所提高。^【9】

此课题组后续研究将脐带间充质干细胞通过静脉输注到11例ABO血型不合肝移植受者体内，评估在ABO血型不相容肝移植（ABO⁃ILT）中使用间充质干细胞替代利妥昔单抗的安全性和可行性。在为期两年的随访期间，未观察到严重的间充质干细胞相关不良事件；在降低急性排斥发生率方面，间充质干细胞治疗产生了与利妥昔单抗相当、甚至更好的结果。间充质干细胞组的胆道并发症和感染率显著降低。

综上所述，间充质干细胞可通过直接分化为肝细胞样细胞，间接分泌可溶性因子以产生抗氧化、抗调节性细胞死亡、抗纤维化、抑制炎性反应、抑制免疫反应等作用，从而减轻肝脏损伤和提高生存率。

间充质干细胞治疗肝衰竭的作用机制及优势 

1.分化为肝细胞样细胞

间充质干细胞（MSCs）对3个胚层的细胞都有分化潜能。大多数体外研究表明，MSCs能够在特定生长因子， 如肝细胞生长因子、表皮生长因子 、成纤维细胞生长因子和制瘤素M的作用下分化成具有肝脏特异性形态和功能的HLCs（肝样细胞）。

2.抗氧化

氧化应激是导致肝脏损伤的一个关键因素，其中活性氧自由基是公认的有害分子。研究均证实了间充质干细胞可通过抗氧化活性和保肝作用减少肝损伤，显示出治疗肝衰竭的潜力。

3.抗调节性细胞死亡

间充质干细胞条件培养基（MSCs⁃CM）可通过抑制肝细胞死亡和刺激再生为受伤的肝脏提供营养支持。研究结果表明间充质干细胞具有的抗凋亡和抗铁死亡等功能可为急性肝衰竭患者的治疗提供新的途径。

4.抗纤维化

当肝脏受损时，静止的肝星状细胞转分化为活化的造血干细胞（HSCs），这是肝纤维化形成的主要环节。 间充质干细胞可分泌各种细胞因子抑制HSCs活化，从而预防或减少肝纤维化。

5.抑制炎性反应

研究证明间充质干细胞可以通过分泌多种生物活性因子来调节组织免疫反应，从而抑制炎性反应，改善或修复受损肝组织。

6.抑制免疫反应

T细胞是导致肝移植后产生免疫排斥的关键细胞，已有大量体外实验证明间充质干细胞能够通过产生可溶性因子而对T细胞产生抑制作用。

总体而言，干细胞主要是通过免疫调节作用、直接抗炎作用以及参与肝再生和肝损伤修复的进程在治疗各类肝衰竭中发挥巨大潜力。而干细胞的这些作用特点也决定了它的作用优势，因此应用干细胞治疗肝病的研究最为广泛。

结论

在治疗肝衰竭以及肝移植引起的并发症等肝病患者的临床试验中，间充质干细胞被证实是一种安全且有前景的治疗策略。希望随着细胞技术的发展，间充质干细胞移植能作为一种极具潜力的肝病治疗方式，有望得到更广泛的临床应用。

【1】周嘉航,陈鋆瑶,曹红翠.间充质干细胞移植治疗肝脏疾病的研究进展[J].基础医学与临床,2023,43(01):12-20.DOI:10.16352/j.issn.1001-6325.2023.01.0012.

【2】Ming Shi, Zheng Zhang, Ruonan Xu, Hu Lin, Junliang Fu, Zhengsheng Zou, Aimin Zhang, Jianfei Shi, Liming Chen, Sa Lv, Weiping He, Hua Geng, Lei Jin, Zhenwen Liu, Fu-Sheng Wang, Human Mesenchymal Stem Cell Transfusion Is Safe and Improves Liver Function in Acute-on-Chronic Liver Failure Patients, Stem Cells Translational Medicine, Volume 1, Issue 10, October 2012, Pages 725–731, https://doi.org/10.5966/sctm.2012-0034

【3】Allogeneic bone marrow–derived mesenchymal stromal cells for hepatitis B virus–related acute-on-chronic liver failure: A randomized controlled trial Bing-liang Lin,  Jun-feng Chen,  Wei-hong Qiu,  Ke-wei Wang,  Dong-ying Xie,  Xiao-yong Chen,  Qiu-li Liu,  Liang Peng,  Jian-guo Li,  Yong-yu Mei,  Wei-zhen Weng,  Yan-wen Peng,  Hui-juan Cao,  Jun-qiang Xie,  Shi-bin Xie,  Andy Peng Xiang,  Zhi-liang Gao

【4】Peng L,Xie DY,Lin BL,et al. Autologous bone marrowmesenchymal stem cell transplantation in liver failure pa-tients caused by hepatitis B: short-term and long-term out-comes[J].Hepatology,2011,54:820-828

【5】Peng L,Xie DY,Lin BL,et al. Autologous bone marrowmesenchymal stem cell transplantation in liver failure pa-tients caused by hepatitis B: short-term and long-term out-comes[J].Hepatology,2011,54:820-828

【6】Zhang Z,Lin H,Shi M,et al. Human umbiicalCOrOmesenchymal stem cells improve liver function and ascitesin decompensated liver cirrhosis patientsJ.JGastroen-terol Hepatol，2012，27:112-120.

【7】Fang X,LiuL,Dong J,et al. A study about immuno-modulatory effect and efficacy and prognosis of human um-bilical cordmesenchymalstem cells in patients withchronic hepatitis B-induced decompensated liver cirrhosis[J].J Gastroenterol Hepatol,2018,33:774-780.

【8】Shi M,Li YY,Xu RN,et al. Mesenchymal stem celltherapy in decompensated liver cirhosis : a long-term follow-up analysis of the randomized controlled clinical trial[J].Hepatol Int,2021，15:1431-1441.

【9】Zhang YC,Liu W,Fu BS,et al. Therapeutic potentialsof umbilical cord-derived mesenchymal stromal cells for ischemic-type biiary leslons folowing iver transplantatior.Cytotherapy，2017，19:194-199.

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