79项临床表明干细胞治疗心肌梗死：具有降低再梗塞和中风风险的潜力

近日，以韩国首尔国立大学医院为主导的机构在国际期刊杂志《Stem Cell Research&Therapy》上发表了一篇《干细胞治疗急性心肌梗死的中远期疗效和安全性：系统评价与荟萃分析》的文献综述。

这项全面的系统评价和荟萃分析研究了干细胞治疗急性心肌梗死 (AMI) 患者的中长期疗效和安全性。该综述强调了干细胞疗法作为急性心肌梗塞患者一种有前景的治疗方法的潜力，可持续改善LVEF，并有可能降低MACE风险。

背景：尽管过去十年预后方面取得了重大进展，但急性心肌梗死 (AMI) 仍然是全球发病率和死亡率的重要因素。

AMI继续成为心力衰竭 (HF) 的主要驱动因素，对患者的生活质量和医疗成本产生重大影响。因此，考虑到AMI对患者生存的影响以及与HF进展相关的经济负担，强调AMI患者的心脏功能保护至关重要。

现有的常规治疗方法可以有效且暂时地控制疾病，因此需要创新方法来预防和逆转心脏功能障碍。

干细胞再生心肌组织，明显减少梗死面积

许多临床数据已经证实，间充质干细胞具有免疫调节和抗炎、抗纤维化、促进血管形成、抗心肌细胞凋亡、促进心肌再生等特性。

间充质干细胞来源丰富，增殖能力强，低免疫原性，在临床上具有很大的应用前景。能够改善急性心梗的病症，减轻病人痛苦，抑制疾病进程。间充质干细胞治疗急性心梗未来可期。

在心肌完全损伤之前进行干细胞治疗可能是当前治疗方法的有效替代方法。然而，过早注射干细胞会增加手术风险。因此，人们提出了一个问题：从直接经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 到细胞输注所需的最佳时间，以确保治疗安全有效。

传统上，用于评估干细胞输注效果的主要结果包括左心室射血分数 (LVEF)、左心室舒张末期容积和梗塞面积。然而，这些指标往往涉及评估者的主观解释，例如超声心动图的情况，这在大多数研究中无法消除。

因此，主要心脏不良事件 (MACE) 作为患者结果受到越来越多的关注，重点是可观察事件。MACE是一种复合终点事件，包括心血管死亡、再梗塞和中风。作为一个关键的复合终点，MACE经常用于评估急性冠脉综合征患者治疗策略的安全性和有效性。MACE是AMI患者发病率和死亡率的重要因素。

干细胞治疗心肌梗死：79项试验，7103患者佐证，干细胞具有降低再梗塞和中风风险的潜力

我们希望通过本系统综述评估干细胞治疗对AMI患者的中长期效果，并确定合适的细胞数量和最佳移植时间，以在确保安全性的同时最大限度地提高治疗效果。

方法：该研究涵盖了79项随机对照试验，涉及7103名患者，是该领域最新、最广泛的分析。该研究特别关注干细胞治疗对左心室射血分数 (LVEF)、主要不良心脏事件 (MACE) 和梗塞面积的影响。

结果

搜索和选择干细胞研究：我们确定了14,912项可能相关的研究，并对其进行了资格审查，最终选出了121项相关的干细胞治疗研究进行全文审查。在121项研究中，有42项被排除，因为它们没有描述AMI（n=9），不是RCT（n=19），是重复报告（n=3），是无关干预措施（n=10），或结果不足（n =1）。最后，本综述共纳入79项RCT，涉及7,103名患者和69项RCT被纳入Meta分析（图1）。

图1：文献选择流程图。DB、数据库、RCT、随机对照试验

研究特征：所选研究发表于2004年至2022年之间。

• 研究规模为15至375名患者，随访时间为1至60个月。
• 在79项研究中，49项在欧洲进行，9项在中国进行，7项在美国进行，5项在韩国进行，3项在伊朗进行，2项在印度进行，2项在巴西进行，2项在泛欧洲进行，1项在俄罗斯进行。
• 在7103名患者中，4014名接受了干细胞治疗，3120名属于对照组。在79项研究中，75项使用自体干细胞，4项使用异体干细胞。

大多数细胞注射（n=75）是在直接PCI后28天内使用停流技术通过冠状动脉内输注进行的。

左心室射血分数：图2显示了基于固定效应模型的LVEF、MACE和梗死面积差异的分析 。与对照组相比，AMI患者接受干细胞治疗后，6个月（增加2.91%）、1年（增加2.22%）、2年（增加2.61%）和3年（增加2.50%）的LVEF均有所改善（图2A-D）。一项报告了5年随访的研究发现，干预组和对照组之间的LVEF没有显著差异（图2E）。

A–E6个月、12个月、24个月、36个月和60个月随访中LVEF的森林图。

F–H6个月、12个月和24个月随访中培养细胞治疗组和非培养细胞治疗组之间的LVEF亚组比较。

I–K6个月、 12个月和24个月随访中根据细胞培养时间长度对LVEF进行亚组分析。

L–N6个月、12个月和24个月随访中接受单核细胞 (MNC) 和间充质干细胞 (MSC) 治疗的患者的LVEF亚组比较

在基于细胞培养的亚组分析中，有无细胞培养的研究都表明，在观察6个月和12个月时，干预组的改善幅度大于对照组（图2F、G）。经过24个月的观察，进行细胞培养的研究显示，干预组与对照组相比有显著改善（增加5.11%），而未进行细胞培养的研究则没有显著差异（减少1.28%）（图2H）。

主要心脏不良事件：在6个月的观察点，干预组和对照组之间的MACE发生率无显著差异（图3A）。在12个月的观察点（图3B）和18至36个月之间（图3C），干预组的 MACE 风险趋势低于对照组。然而，在60个月的观察点（图3D），干预组和对照组之间的 MACE 发生率没有显著差异。

根据细胞类型进行的MACE风险分析显示，无论是MNC还是MSC（图3E）治疗，干预组和对照组在6个月时均没有显著差异。在12个月和18至36个月之间，接受MNC的干预组的MACE风险明显低于对照组（12个月）（18和36个月；图3F）；而接受MSCs治疗的组的MACE 风险与对照组相比没有显著差异（12个月）（18和36个月；图3G）。

总结：无不良心脏事件。

梗塞面积：AMI患者接受干细胞治疗后的梗塞面积在6个月（图4A）、1年（图4B）、2年（图4C）和3-4年观察点（图4D）时干预组和对照组之间没有显著差异。

讨论：这项系统评价纳入了79项研究心肌梗死患者干细胞疗法的RCT。我们的工作是最新、最全面的系统评价。此外，这是唯一一项根据细胞培养时间进行分析并讨论输注细胞计数的充分性和干细胞注射的适当时机的研究。

这项研究的主要发现是与对照组相比，接受干细胞治疗的患者的LVEF在6个月和12个月以及24个月和36个月时有所增强。此外，与对照组相比，接受干细胞移植的干预组的MACE风险较低。此外，在采用细胞培养的研究中观察到LVEF显著增强，尤其是当培养时间超过1周且注射的细胞数量至少为10^8时。

干细胞治疗可带来中长期LVEF改善

我们发现，与对照组相比，干预组在6、12、24和36个月时LVEF均显示出适度改善。此外，这些改善在接受MSC注射的患者中更为明显。先前的系统评价仅报告了干细胞疗法的短期（大约6和12个月）效果。评估18个月至3年患者的研究有限，导致关于细胞移植是否改善心脏功能的数据不一致。

目前的系统评价表明，干细胞疗法对AMI患者LVEF的影响可能持续长达3年。然而，5年时的效果仍不明确，因为只有有限数量的研究报告了干细胞注射后长达5年的随访结果。

干细胞疗法在降低主要不良心脏事件（MACE）风险方面的潜在作用

我们的系统回顾显示，在干细胞移植后12个月和18-36个月，干预组的MACE发生率低于对照组 。

近年来，人们非常重视将MACE作为心脏病患者的客观临床结果进行报告。然而，报告MACE作为AMI患者干细胞移植疗效或安全性指标的系统回顾却非常稀少。很少有研究报告干细胞治疗后MACE发生率降低。这可能归因于与接受标准疗法且疗效良好的对照组相比，干预组的MACE发生率较低。

因此，需要整合其他研究结果进行全面分析，以确定细胞治疗的真正疗效。

按细胞类型分析时，接受MNC的干预组在12和18-36个月时与对照组相比，MACE发生率显著降低。

本系统评价分析的大多数研究均采用冠状动脉内注射干细胞。就并发症而言，冠状动脉内注射干细胞通常被认为比直接将细胞注射到心肌（经心内膜或经心外膜细胞注射）更安全。

细胞培养在增加细胞数量和适当注射干细胞方面的作用

本研究对进行和未进行细胞培养的研究进行了亚组分析，结果显示进行细胞培养的患者在中期（12～24个月）LVEF显著改善。此外，对细胞培养期少于1周和超过1周的各种研究的分析也发现，培养期超过1周的研究中，中期（12～24个月）LVEF显著改善。

本系统评价的结果提示，提高注射细胞的纯度对心脏功能的维持或恢复有积极的影响。因此，我们推测通过培养获得均质的细胞群可能会提高治疗效果。

确保足够数量的选定细胞对于确保心脏功能的充分恢复非常重要。因此，最近针对心肌梗死治疗的细胞疗法研究也集中于使用选定的细胞产品，例如MSCs和CD34+细胞，而不是BM-MNC。虽然有效地进行细胞处理和分离很重要，但增加细胞数量也可能是必要的。因此，在自体干细胞移植的背景下，已经努力通过体外培养和增殖来增加选定的干细胞数量。

从我们的研究结果来看，细胞注射量至少为10^8是可取的，而超过10^10的细胞剂量不太可能带来额外的好处。此外，在进行细胞培养和增殖时，确保培养期超过1周可能有利于提高细胞纯度。

干细胞注射的适当时机可达到最佳效果

除了细胞剂量外，人们还研究了干细胞移植的最佳时机，以达到改善AMI后心脏功能的最佳效果。

我们的研究证实，确保注射足够数量的细胞将有助于左心室功能的恢复，并保证足够的培养期（超过1周）。同样，一些研究表明，确保足够培养期的最佳移植时间为PCI后7至14天。这种策略是有利的，因为它为受损的心肌和冠状动脉的恢复提供了时间。

然而，与我们的断言相反，先前的系统评价表明，改善心肌功能的最佳时机是AMI后3至7天内。一项关于AMI后MSC移植研究的系统评价报告称，如果在AMI后第一周内进行，移植可更有效地提高LVEF，从而改善左心室收缩末期尺寸，并降低血运重建的发生率。

在我们的研究中，我们解决了之前报道的干细胞移植最佳时机的关键方面，即AMI后1周内。需要进一步研究以探索AMI后患者干细胞移植的最佳时机。此外，研究减轻早期或延迟移植相关风险的潜在策略（例如尽量减少冠状动脉循环的不良事件）将有利于提高干细胞治疗的疗效和安全性。

结论

我们的研究结果显示，与对照组相比，干细胞疗法显著改善了移植后6、12、24和 36个月的LVEF，表明其具有长期增强心脏功能的潜力。干预组中观察到MACE发生率降低的趋势，表明干细胞疗法具有降低心血管死亡、再梗塞和中风风险的潜力。显著的LVEF改善与超过1周的长期细胞培养时间有关，尤其是与大量注射细胞（至少108个细胞）相结合时。未观察到梗塞面积的显著减少。

未来的研究应探索最佳时间和剂量，同时解决程序变化问题，以提高干细胞治疗对AMI患者的疗效和安全性。

参考资料：Lee, H., Cho, HJ., Han, Y. et al. Mid- to long-term efficacy and safety of stem cell therapy for acute myocardial infarction: a systematic review and meta-analysis. Stem Cell Res Ther 15, 290 (2024). https://doi.org/10.1186/s13287-024-03891-1

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