日本再生医学：干细胞治疗lgA肾病的安全性良好，肾脏损伤标志物和尿蛋白立即下降

前言：IgA肾病 (IgAN) 是全球最常见的原发性肾小球疾病。它可以表现为良性镜下血尿，伴有散在的系膜IgA沉积，或肾病综合征，或表现为更严重的快速进展性肾小球肾炎，肾活检显示有新月体。它会影响儿童和成人，无论年老还是年轻。

近年来细胞疗法逐渐受到重视，尤其是间充质干细胞（MSCs），由于其强大的自我更新和多向分化能力，在各个研究领域均取得了长足的进展，为治疗IgA肾病提供了新希望。

IgA肾病的发病机制及治疗意义

多项研究进展为深入了解潜在疾病的发病机制提供了思路，该机制由多重打击模型构成，即循环中缺乏铰链区半乳糖的IgA1增加（可能源自粘膜免疫系统），随后特异性IgG和IgA抗体结合，产生免疫复合物并沉积在肾小球内，从而引发炎症、补体激活和肾脏损伤。

尽管目前的治疗选择有限，但针对与疾病发病机制相关的不同途径、细胞和介质的新疗法正在迅速涌现，包括肠粘膜中的B细胞启动、细胞因子APRIL和BAFF、浆细胞、补体激活和内皮素途径激活。随着越来越多的治疗方法的出现，改变许多IgAN患者的长期前景是切实可行的。

迄今为止，主要的治疗方法集中在支持措施上，例如肾素血管紧张素系统 (RAS) 阻断剂，以及最近的钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂疗法，这两种疗法都旨在减缓肾脏疾病的进展。

对于高风险患者，包括蛋白尿量大（>1g/24小时）或肾活检结果提示更激进治疗方案的患者，建议使用皮质类固醇和内皮素阻断剂（例如Sparsentan）治疗。至少到目前为止，针对潜在病因的特定治疗尚不明确。 

关键点

• IgA肾病 (IgAN) 是全球范围内导致进行性肾病和肾衰竭的重要原因，大多数患者在其一生中都有患肾衰竭的风险。
• 对IgAN发病机制的认识不断进步，已强调该疾病的 (自身) 免疫基础，其中半乳糖缺乏型IgA1 (Gd-IgA1) 的循环水平升高与针对这些IgA1O-糖型的IgA和IgG抗体的存在有关。
• 在IgAN中，循环中形成免疫复合物并沉积在肾小球内的Gd-IgA1可能来源于粘膜。
• 单纯存在Gd-IgA1水平升高不足以引发IgAN；遗传和表观遗传因素会增加患IgAN的易感性和进展性疾病的风险。
• 目前，针对粘膜B细胞启动、B细胞产生Gd-IgA1、补体活性和内皮素系统的几种疗法正在开发中，用于治疗IgAN。

免疫球蛋白A肾病：您需要了解的5件事

免疫球蛋白A (IgA) 肾病，也称为Berger病，是一种肾脏疾病，其特征是肾小球中IgA沉积，导致炎症和潜在损害。它是全球最常见的原发性肾小球肾炎。以下是关于IgA肾病的五件事。

1. 针对IgA肾病的疾病改良疗法最近才刚刚问世

过去几年，我们开发出了第一种疾病改良疗法，用于减少患有原发性IgA肾病且有快速进展风险的成人患者的蛋白尿。

2021年，美国食品药品监督管理局 (FDA)批准了一种针对性释放皮质类固醇布地奈德制剂，用于治疗这些患者。这种制剂将药物输送到远端回肠，靶向Peyer淋巴结（IgA产生的部位），同时最大限度地减少全身皮质类固醇治疗相关的不良反应。

FDA最近批准了sparsentan，这是一种非免疫抑制疗法，它结合了内皮素A型受体拮抗剂和血管紧张素II1型受体拮抗剂，将于2023年用于同一适应症。

此外，有几项研究报告称，使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2) 抑制剂治疗进展风险较高的IgA肾病患者有益，尽管这种用途仍在研究之中。

2. IgA肾病患者最常见的症状是尿液中带血

IgA肾病最常见的临床表现是镜下或肉眼血尿。血尿常常反复发作，可能继发于上呼吸道或其他感染。尿液中出现血液可能是偶发性的，严重程度各异。

蛋白尿是IgA肾病的另一个主要特征。其程度可能为轻度至中度，在某些情况下甚至会发展为肾病范围的蛋白尿。蛋白尿水平是疾病严重程度和预后的重要指标。持续且严重的蛋白尿可能与进展为慢性肾病的风险增加有关。

3. 五种组织学特征被广泛用于预测临床结果

2009年发布的IgA肾病牛津分类（MEST评分）包含四个组织学特征，这些特征是临床结果的独立预测因素：系膜和毛细血管内细胞增多、节段性肾小球硬化和间质纤维化/肾小管萎缩。

2017年，IgA肾病分类工作组将肾小球新月体形成添加到牛津分类中，形成了MEST-C评分。

如果出现上述任何特征，通常可以认为预后不良。蛋白尿、高血压、肌酐升高和估计肾小球滤过率下降是导致IgA肾病患者临床预后不良的其他一些因素。

4. IgA肾病最终会发展为终末期肾病

部分IgA肾病患者可能会出现进行性肾功能障碍。这可能表现为肾小球滤过率逐渐下降，随着时间的推移导致慢性肾病。此外，多达20%的患者在10年内发展为终末期肾病。肾功能损害的风险因人而异，某些临床和组织学特征可能会影响预后。

高血压是IgA肾病的常见并发症。IgA肾病中高血压的潜在机制很复杂，可能涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统和盐水平衡的改变。控制血压对于治疗IgA肾病很重要，有助于减缓肾脏损害的进展。

5.确诊需进行肾活检

目前尚无经过验证的IgA肾病诊断血清或尿液生物标志物，根据KDIGO（肾脏疾病：改善全球预后）的说法，需要进行肾活检才能做出明确诊断。其特征性发现是肾小球中IgA沉积，通常位于系膜区域。

活检还可以提供有关炎症程度、瘢痕形成和其他组织学特征的信息，有助于指导治疗决策并预测结果。

间充质干细胞治疗免疫球蛋白A肾病的前景

免疫球蛋白A (IgA) 肾病是最常见的肾小球疾病之一，有时难以治愈，需要肾脏替代疗法。虽然主要使用皮质类固醇进行治疗，但感染是一种严重的不良事件，而且治疗效果的证据不足；因此，迫切需要新的治疗选择。

间充质干细胞 (MSC) 有助于改善炎症和恢复器官功能。由于MSC的这些特性，它们已在临床上应用于各种炎症疾病。因此，日本再生医学研究者们决定进行世界上第一个由研究者发起的临床试验，以使用间充质干细胞治疗难治性IgA肾病。

近日，以日本爱知县名古屋市名古屋大学医院肾脏病科为主导的机构在“KIDNEY360″网站上发表了一篇关于“ADR-001治疗免疫球蛋白A肾病的安全性和耐受性”临床研究[1]。

方法：该试验是一项1期、开放标签、多中心、剂量递增研究，研究对象为对现有疗法有抵抗力或难以治疗的难治性IgA肾病成年患者。该试验已注册，编号为jRCT2043200002和NCT04342325。

第一组以1×10^8个细胞的剂量向3至6名患者静脉注射ADR-001，一次；第二组以两周为间隔向6名患者静脉注射ADR-001，两次（图1A）。注射MSCs时，也会注射肝素。观察期持续至52周。

主要终点是注射ADR-001后6周内的安全性。次要终点将是出现不良事件和疗效的患者各自百分比，例如临床缓解、部分缓解、尿蛋白缓解、血尿缓解、缓解时间、尿蛋白变化、血尿和估计肾小球滤过率。

结果：首先，关于主要终点，第一组中有三名患者接受了单剂量ADR-001，数据安全监测委员会确定ADR-001的安全性得到了很好的控制，因为没有发生不良临床事件。

因此，试验转移到了第二组，六名患者接受了两剂量的ADR-001。在第二组中，数据安全监测委员会确定安全性得到了很好的控制，并且ADR-001对于临床使用是安全且耐受性良好的。接下来，关于次要终点，特别是关于疗效，在服用ADR-001后，肾脏损伤标志物（图1B）和尿蛋白立即急剧下降。

结论：对于免疫球蛋白A肾病患者来说，脂肪间充质干细胞的安全性和耐受性是可以接受的。

试用注册：该试验已在日本临床试验注册中心（jRCT2043200002；注册日期：2020年4月14日）和ClinicalTrials.gov（NCT04342325；注册日期：2020年4月13日）注册。

ADR-001药物概述

基本信息

药物类型：间充质干细胞治疗

同义词：ADR001，ADR-001

目标：ADAR

机制：ADAR抑制剂（腺苷脱氨酶RNA特异性抑制剂）

治疗领域：传染病，呼吸系统疾病，消化系统疾病

有效指示：新冠肺炎，失代偿性肝硬化，肾小球肾炎

发起组织：乐敦制药株式会社

活跃组织：乐敦制药株式会社

不活跃组织：/

药物阶段：第2阶段

研发现状

指征	最高阶段	国家/地区	组织	日期
新冠肺炎	第2阶段	日本	乐敦制药株式会社	2021年6月15日
失代偿性肝硬化	第2阶段	日本	乐敦制药株式式社	2017年7月20日
肾小球肾炎	第1阶段	日本	乐敦制药株式会社	2020年6月15日

参考资料：Shoichi Maruyama, Akihito Tanaka, Kazuhiro Furuhashi, Kumiko Fujieda, Kayaho Maeda, Tetsushi Mimura, Yosuke Saka, Tomohiko Naruse, Takuji Ishimoto, Tomoki Kosugi, #684 Safety and Tolerability of adipose-derived mesenchymal stem cell “ADR-001” in the treatment of immunoglobulin A nephropathy, Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 39, Issue Supplement_1, May 2024, gfae069–0450–684, https://doi.org/10.1093/ndt/gfae069.450

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