脂肪肝，特别是非酒精性脂肪肝病（NAFLD），在全球范围内患病率逐年上升，已成为一个重要的公共健康问题。这种疾病不仅与肥胖、糖尿病、高脂血症等代谢紊乱疾病密切相关，还可能进展为更严重的肝脏疾病，如肝硬化和肝癌。传统的治疗手段主要侧重于生活方式的改变和药物治疗，但效果有限。近年来，干细胞治疗作为一种新兴的治疗手段，为脂肪肝的治疗提供了新的策略。
本文旨在综述近十年来国内各大医院运用干细胞治疗脂肪肝的研究进展，为脂肪肝患者临床治疗提供参考。
什么是脂肪肝：脂肪肝，医学术语为“脂肪性肝病”，是指肝脏内脂肪含量异常增加，导致肝脏脂肪含量超过正常范围的疾病。正常情况下，肝脏脂肪含量占肝脏总重量的3%至5%，当这一比例超过5%时，即被定义为脂肪肝。脂肪肝分为两种主要类型：非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和酒精性脂肪肝病（AFLD）。
中国脂肪肝患者的现状：脂肪肝在中国的患病率相当高，根据最新的数据，中国成年人口中非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率达到了12.5-22.4%，这意味着大约每5个中国人中就有1人患有脂肪肝。脂肪肝已经成为中国头号肝病，其患病人数估计在1.73亿到3.1亿之间。
目前，治疗脂肪肝的方法主要包括生活方式的改变、药物治疗、中医治疗和干细胞疗法等。遗憾的是，这些方法并非对每个患者都有效，更重要的是：
许多患者难以坚持健康的饮食和规律的运动，这是脂肪肝治疗中的一个常见难题。而过度依赖药物治疗，如降酶药物，可能会掩盖病情的真实进展，导致患者放松对基础性治疗的重视。并且传统治疗方法对于某些患者可能效果有限，特别是对于重度脂肪肝或伴有肝功能异常的患者。
近年来，随着再生医学的发展，干细胞治疗脂肪肝作为一种新兴的治疗方法，利用干细胞的自我更新和分化潜能，为脂肪肝患者提供新的修复策略。
干细胞治疗脂肪肝的原理和机制
- 分化能力：干细胞具有分化为肝细胞的潜能，这是干细胞治疗脂肪肝的理论基础。研究表明，干细胞可以分化成具有功能性的肝细胞，帮助恢复肝脏的正常功能。
- 免疫调节作用：干细胞能够通过分泌多种免疫调节因子来减轻肝脏的炎症反应，降低免疫细胞对肝脏的攻击，从而减缓脂肪肝的进展。
- 抗纤维化：干细胞治疗还有助于减缓或逆转肝纤维化的进程，这是脂肪肝向肝硬化发展的关键步骤。干细胞通过抑制肝星状细胞的激活和增殖，减少细胞外基质的沉积，从而对抗纤维化。
- 抗炎作用：干细胞能够减少肝脏中的炎症因子，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）和白细胞介素6（IL-6）的产生，从而减少肝脏的炎症损伤。
- 胰岛素增敏：干细胞治疗可能通过改善胰岛素敏感性来调节糖脂代谢，这对于非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的治疗尤为重要，因为胰岛素抵抗与肝脏脂肪积累密切相关。
- 调节脂质代谢：干细胞通过影响脂质代谢相关基因的表达，减少肝脏中的脂肪积累，改善脂肪肝的脂质代谢紊乱。
国内运用干细胞治疗脂肪肝的医院有哪些？
2015年5月26日，福建医科大学福宗临床学院肝胆外科联合福建医科大学附属孟超肝胆医院在国际期刊《Molecular Medicine Reports》上发表了一篇关于Intrahepatic transplantation of adipose‑derived stem cells attenuates the progression of non‑alcoholic fatty liver disease in rats（脂肪干细胞肝内移植可减缓大鼠非酒精性脂肪肝的进展）的研究成果。【1】
背景：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是影响各种人群整体健康的慢性肝损伤的主要原因之一。
方法：本研究将从Sprague-Dawley大鼠脂肪组织中分离的脂肪组织来源的干细胞（ADSC）通过门静脉移植到高脂饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病大鼠肝脏中，以减缓非酒精性脂肪性肝病的病情进展。
结果：脂肪干细胞移植降低了血清丙氨酸氨基转移酶、总胆红素、总胆固醇、甘油三酯和脂肪酸的水平，并降低了肝匀浆中丙二醛的含量。这些数据表明脂肪干细胞移植改善了肝功能，并降低了脂质代谢和氧化应激。此外，脂肪干细胞移植可减缓肝脏病理变化，减少脂质积聚，并下调促炎因子肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6的血清水平。
结论：移植脂肪干细胞可减缓高脂饮食引起的非酒精性脂肪性肝病的疾病进展，因此可能为非酒精性脂肪性肝病的治疗提供一种潜在的治疗方法。
2017年12月20日，天津市中医药研究院附属医院检验科联合天津医科大学基础医学研究中心在国际期刊《Molecular Medicine Reports》上发表了一篇关于Mesenchymal stem cells reverse high‑fat diet‑induced non‑alcoholic fatty liver disease through suppression of CD4+ T lymphocytes in mice（间充质干细胞通过抑制小鼠CD4+T淋巴细胞逆转高脂饮食引起的非酒精性脂肪肝）的研究成果。【2】
背景：尽管间充质干细胞 (MSC) 的多能性使其成为临床应用的有吸引力的选择。但目前，MSC治疗非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 的效果尚未受到太多关注。
方法：在本研究中，采用致密骨衍生方法分离小鼠MSC (mMSC)，并使用高脂饮食建立小鼠NAFLD模型。使用流式细胞术分析mMSC的免疫表型特征。
结果：致密骨衍生的间充质干细胞移植减少了高脂饮食引起的体重增加、皮下脂肪组织扩张、脂肪变性、小叶炎症和肝纤维化。
结论：致密骨衍生间充质干细胞可能通过其抑制CD4+ T细胞活化的能力在非酒精性脂肪性肝病治疗中发挥临床价值。
2019年11月3日，解放军总医院在国际期刊《Stem Cells International 》上发表了一篇关于Human Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cell Therapy Ameliorates Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Obese Type 2 Diabetic Mice（人脐带间充质干细胞疗法可改善肥胖2型糖尿病小鼠的非酒精性脂肪肝疾病）的研究成果。【3】
结果表明，人类脐带间充质干细胞可以改善非酒精性脂肪肝疾病并逆转db/db小鼠的代谢综合征。因此，人类脐带间充质干细胞可以作为患有非酒精性脂肪肝疾病的2型糖尿病患者的新型治疗剂。
2021年12月23日，首都医科大学附属北京康复医院联合解放军总医院第一医学中心内分泌科在《解放军医学院学报》上发表了一篇关于间充质干细胞治疗2型糖尿病小鼠非酒精性脂肪肝的机制研究的文章。【4】
背景：非酒精性脂肪肝患病率快速增长，已经成为威胁人类健康的主要代谢性疾病之一，但临床治疗手段非常有限。间充质干细胞因其强大的免疫调节作用被广泛用于代谢性疾病研究，展现出广阔的临床应用前景。
目的：观察脐带间充质干细胞对2型糖尿病小鼠非酒精性脂肪肝的治疗作用，并初步探讨其作用机制。
方法：造模成功小鼠随机分为模型组(NAFLD组，n=6)和间充质干细胞（MSCs）处理组(UC-MSCs组，n=6)，另选正常小鼠作为对照组(n=6)。脐带间充质干细胞（UC-MSCs）组小鼠给予尾静脉输注UC-MSCs，每周1次，连续4周，治疗结束后检测各组小鼠糖代谢、肝功能、脂代谢指标。
结果：与NAFLD组比较，UC-MSCs组小鼠的糖代谢明显改善(P均<0.05)，血清转氨酶及血脂水平明显下降(P均<0.05)。HE结果显示，对照组肝细胞形态正常，NAFLD组肝细胞呈弥漫性脂肪变，并见炎细胞灶浸润，以上病理改变在UC-MSCs组得到明显改善。炎症因子检测结果显示，UC-MSCs治疗后增高的促炎因子表达下调，降低的抑炎因子表达上调(P均<0.05)。
结论：脐带间充质干细胞可以显著减轻T2DM小鼠的脂肪肝，考虑与调节肝组织中巨噬细胞表型、减轻肝慢性炎症相关。
2022年9月12日，青岛大学附属医院在期刊《Adipocyte》上发表了一篇关于Adipose-derived mesenchymal stem cell-secreted extracellular vesicles alleviate non-alcoholic fatty liver disease via delivering miR-223-3p（脂肪间充质干细胞分泌的细胞外囊泡通过递送miR-223-3p缓解非酒精性脂肪肝疾病）的研究成果。【5】
这项研究阐明了脂肪间充质干细胞（ADSC-EVs）通过传递抗纤维化miR-223-3p和随后的E2F1抑制来延缓非酒精性脂肪性肝病的进展，这可能表明装载miR-223-3p的脂肪间充质干细胞是治疗非酒精性脂肪性肝病的潜在方法。
2022年12月31日，山东中医药大学第二附属医院在国际知名期刊《柳叶刀》上发表了一篇关于Mesenchymal stem cells-derived exosomal miR-24-3p ameliorates non-alcohol fatty liver disease by targeting Keap-1（间充质干细胞衍生的外泌体miR-24-3p通过靶向Keap-1改善非酒精性脂肪肝疾病）的研究成果。【6】
背景：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患病率在世界范围内呈上升趋势，其病因和发病机制尚不明确，目前尚无批准的有效治疗方法。
结果：最初结果表明，人脐带间充质干细胞(hUC-MSCs) 衍生的Exo治疗显着抑制了棕榈酸(PA) 刺激的小鼠肝细胞中的脂质积累、活性氧(ROS) 生成和炎症反应。间充质干细胞衍生的Exo给药持续地改善了高脂饮食(HFD) 诱导的非酒精性脂肪性肝病小鼠模型中的代谢紊乱、肝功能障碍和脂肪变性。此外，来自间充质干细胞的Exo显著减轻了HFD引起的肝脏脂质代谢紊乱、炎症和氧化应激。
结论：研究表明间充质干细胞衍生的外泌体miR-24-3p通过靶向Keap-1信号发挥保肝作用，为非酒精性脂肪性肝病治疗提供了潜在的治疗价值。
2023年5月27日，南开大学医学院联合天津第一中心医院在国际期刊杂志《Molecular and Cellular Biochemistry》上发表了一篇关于Exosomes derived from bone marrow mesenchymal stem cells alleviate biliary ischemia reperfusion injury in fatty liver transplantation by inhibiting ferroptosis（骨髓间充质干细胞来源的外泌体通过抑制铁死亡减轻脂肪肝移植胆道缺血再灌注损伤）的文章。【7】
研究表明：我们发现铁死亡在脂肪肝的缺血再灌注损伤中至关重要，而骨髓间充质干细胞衍生的外泌体可有效减轻缺血再灌注损伤和随后的胆管纤维化。
2024年6月17日，解放军医学院、解放军总医院第一医学中心内分泌科和南开大学医学院联合在《解放军医学院学报》上发表了一篇关于脐带间充质干细胞输注对非酒精性脂肪性肝病患者的疗效评估：一项前瞻性临床试验的事后分析。【8】
背景：2型糖尿病(T2DM)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)常并发，二者共患可加剧并发症及靶器官的损害。近年来国内外间充质干细胞治疗代谢病正在兴起，但其临床研究比较缺乏。
目的：分析脐带来源的间充质干细胞(UC-MSC)对T2DM和NAFLD共病患者的治疗效果。
方法：选取2015年10月—2018年12月就诊于解放军总医院第一医学中心内分泌科的T2DM合并NAFLD患者，按照随机化原则1∶1分配至脐带间充质干细胞组和安慰剂组。
结果：在治疗9周后，脐带间充质干细胞组空腹血糖水平显著低于治疗前，并在治疗9周和20周时显著低于安慰剂组。同时，糖化血红蛋白达标(<7.0%)比例在治疗的第9周、第20周和第48周，脐带间充质干细胞组患者显著高于安慰剂组。
结论：脐带间充质干细胞治疗可在一定程度上改善T2DM合并NAFLD患者的血糖控制、胰岛素敏感性、脂肪肝表现及脂质代谢状况。
干细胞治疗脂肪肝的研究进展
截止2024年9月18日，国内万方数据wanfangdata网站上搜索关于干细胞治疗脂肪肝的相关文章研究成果有126条。
结论
干细胞疗法为脂肪肝的治疗提供了新的方向，有望从根本上改善患者的病情，减少对传统治疗手段的依赖。随着研究的深入和技术的成熟，我们有理由相信，干细胞治疗将在脂肪肝治疗中发挥越来越重要的作用。
本综述认为，目前干细胞移植治疗脂肪肝的技术迟迟未上市的原因有:
- 许多干细胞治疗产品仍处于临床前研究或临床试验阶段，需要完成一系列临床试验来验证其安全性和有效性。
- 干细胞治疗受到严格的法规和政策监管。例如，中国国家药品监督管理局发布了《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》，为干细胞相关产品临床试验提供技术指导。
- 干细胞制剂的质量控制要求非常严格，包括细胞采集、分离、培养基的选择、细胞库的建立、细胞特性的检测等。
- 即使干细胞治疗在临床试验中显示出潜力，也需要获得监管机构的审批才能上市。
因此，未来的研究需要集中在提高干细胞治疗的安全性、有效性和可及性，以实现其在临床上的广泛应用。
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【1】Pan F, Liao N, Zheng Y, Wang Y, Gao Y, Wang S, Jiang Y and Liu X: Intrahepatic transplantation of adipose‑derived stem cells attenuates the progression of non‑alcoholic fatty liver disease in rats. Mol Med Rep 12: 3725-3733, 2015.
【2】Wang H, Zhang H, Huang B, Miao G, Yan X, Gao G, Luo Y, Chen H, Chen W, Yang L, Yang L, et al: Mesenchymal stem cells reverse high‑fat diet‑induced non‑alcoholic fatty liver disease through suppression of CD4+ T lymphocytes in mice. Mol Med Rep 17: 3769-3774, 2018.
【3】Li, Bing, Cheng, Yu, Yu, Songyan, Zang, Li, Yin, Yaqi, Liu, Jiejie, Zhang, Lin, Mu, Yiming, Human Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cell Therapy Ameliorates Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Obese Type 2 Diabetic Mice, Stem Cells International, 2019, 8628027, 12 pages, 2019. https://doi.org/10.1155/2019/8628027
【4】高杰清,薛婧,李冰,等.间充质干细胞治疗2型糖尿病小鼠非酒精性脂肪肝的机制研究[J].解放军医学院学报,2021,42(12):1298-1303.
【5】Lujian Zhu, Qin Wang, Maodong Guo, Hao Fang, Ting Li, Yin Zhu, Huimian Jiang, Peiguang Xiao & Minli Hu. (2024) Mesenchymal Stem Cell–Derived Exosomes in Various Chronic Liver Diseases: Hype or Hope?. Journal of Inflammation Research 17, pages 171-189.
【6】Xiaolin Du, Haiyan Li, Xingjun Han, Wenlu Ma,Mesenchymal stem cells-derived exosomal miR-24-3p ameliorates non-alcohol fatty liver disease by targeting Keap-1,Biochemical and Biophysical Research Communications,Volume 637,2022,Pages 331-340,ISSN 0006-291X，https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2022.11.012.
【7】Tian, X., Wu, L., Li, X. et al. Exosomes derived from bone marrow mesenchymal stem cells alleviate biliary ischemia reperfusion injury in fatty liver transplantation by inhibiting ferroptosis. Mol Cell Biochem 479, 881–894 (2024). https://doi.org/10.1007/s11010-023-04770-8
【8】赵健,王岳鹏,侯禹,等.脐带间充质干细胞输注对2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者的疗效评估：一项前瞻性临床试验的事后分析[J].解放军医学院学报,2024,45(06):571-577+583.
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