系统评价：干细胞在治疗阿尔茨海默病中的临床疗效和安全性中表现良好

干细胞疗法通过解决阿尔茨海默病的根本原因，如减少大脑中的淀粉样蛋白沉积物和β-淀粉样斑块的数量，在治疗阿尔茨海默病方面显示出良好的前景，而淀粉样蛋白沉积物和β-淀粉样斑块的数量被认为在与阿尔茨海默病相关的认知能力下降中发挥了一定作用。

关于阿尔茨海默病的介绍

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，是美国第六大致死原因、老年人第三大致死原因，在欧洲的发病率约为5.05%。

AD的特征是由于脑内形成细胞外淀粉样斑块而导致进行性神经认知功能障碍。目前，胆碱酯酶抑制剂和美金刚（N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂）用于增强AD患者的记忆功能。一些草药成分也被认为是有效的，然而，在这方面缺乏证据来判断。

除药物干预外，干细胞 (SC) 作为一种治疗方法，具有足够的潜力阻止甚至逆转疾病进程并减轻AD的症状。神经干细胞 (NSC) 的发现推翻了成人中枢神经系统无法进行神经发生的传统观念。干细胞向神经元分化的理论能力已被广泛报道。此外，有证据表明移植能够融入复杂的大脑功能。这种潜力使AD成为细胞治疗中心的主要医疗保健领域之一。

干细胞替代可导致神经系统中神经网络的形成和维持，并通过支持剩余细胞和防止毒性因子的积累和产生来防止疾病进展。神经营养因子如神经生长因子 (NGF)、上调抗凋亡因子的表达、抑制活化的小胶质细胞以及减轻氧化应激和炎症被认为是间充质干细胞 (MSC) 疗效的可能机制。

由于缺乏关于细胞疗法在AD中的临床安全性和有效性的最新和详尽的系统评价研究，因此有必要进行这样的研究，以就分散的发现达成共识。

痴呆神经心理学：干细胞疗法在治疗阿尔茨海默病中的临床疗效和安全性中表现良好

近日，国际期刊杂志《Dement Neuropsychol》发表了一篇“A systematic review of clinical efficacy and safety of cell-based therapies in Alzheimer’s disease”（干细胞疗法在阿尔茨海默病中的临床疗效和安全性系统综述）的文章。

目的：本研究旨在评估细胞治疗阿尔茨海默症的疗效和安全性。

方法：根据乔安娜-布里格斯研究所（JBI）的方法和《系统综述和元分析首选报告项目》（PRISMA）声明，我们在PubMed、医学文献分析和检索系统在线（Medline，通过Ovid）、Embase、Cochrane和《护理和联合健康文献累积索引》–CINAHL（通过EBSCO）数据库中进行了系统检索，检索期截至2023年6月。纳入了利用细胞疗法治疗AD的相关临床研究。

结果

搜索结果和筛选：总体而言，通过数据库搜索找到了1,543篇文章。在删除重复项后，在标题/摘要阶段筛选出1,014项研究，其中5项被考虑在全文阶段进行进一步评估，并且所有这些文章均被纳入本系统评价（图1）。

研究特点：本系统评价共纳入了5项I期研究，共涉及70名受试者（包括59名接受SC治疗的患者和11名接受安慰剂治疗的患者）。纳入的患者中男性占大多数（37名男性和33名女性）。

纳入研究的受试者平均年龄超过60岁，大致范围为61.6至75.5岁。大多数研究（5项中的3项）都使用了人脐带来源的 MSCs (UC-MSCs) 来评估AD患者对细胞疗法的耐受性。另外两项研究采用了脂肪来源的基质血管组分 (ADSVF) 和同种异体MSC制剂（Lomecel-B）。

最后，对纳入研究的结果评估量表进行了评估，结果显示量表存在一定差异，其中最突出的是阿尔茨海默病评估量表-认知分量表（ADAS-Cog）、首尔工具性日常生活活动量表（S-IADL）、简易精神状态检查量表（MMSE）、AD登记处建立联盟（CERAD）、记忆表现指数（MPI）、神经精神病学清单（NPI）、临床医生访谈为基础的变化印象加护理人员输入（CIBIC-Plus），以及脑脊液（CSF）和血浆生物标志物，以及包括磁共振成像（MRI）、正电子发射断层扫描（PET）和计算机断层扫描（CT）在内的成像方式。

研究的特点如下表1。

干细胞治疗个别阿尔茨海默病患者的研究结果

在1期临床试验中，9名轻度至中度AD患者（MMSE：16.6±4.1）获得了可接受且安全的结果。

在这项研究中，除了AChE-I，低剂量（3.0*106细胞/60mL）和高剂量（6.0*106细胞/60mL）UC-MSC 还被注射到双侧海马和右楔前叶，在12周的随访期间，没有出现明显的安全问题和剂量限制性毒性。对照CT扫描中没有发烧或脑出血。

在延长的24个月随访中没有出现不良事件。12个月和24个月对照MRI中没有肿瘤和硬膜下出血。至于临床结果，ADAS-Cog、S-IADL和MMSE评分明显改善。

四年后，Duma等人在一项为期3年的1期研究中，证实了将ADSVF注射（3.5–20cc [中位数：4cc]，含4.05×105至6.2×107个细胞/cc）到人脑脑室系统（通过植入式储液器或脑室腹腔分流术）的安全性。报告称，在8次注射后，2名患者的tau蛋白减少，海马体积增加，30%的样本报告记忆指数有所改善。

Kim等人于2021年进行了另一项1期临床试验，以评估对9名轻度至中度AD患者进行三次重复脑室内注射低剂量（1.0*107细胞/2mL）和高剂量（3.0*107细胞/2mL）UC-MSC的安全性。

本研究中的注射与三起严重不良事件有关；但是，没有剂量限制性毒性。脑脊液中白细胞 (WBC) 水平升高、发烧、头痛、恶心和呕吐（均在36小时内消退）是本研究中报告的最常见不良事件，严重不良事件仅限于延长住院一天。

最新一项研究由Brody等人于2023年进行，涉及33名轻度AD患者。在这项双盲随机对照试验 (RCT) 中，八名患者接受了安慰剂，25名患者接受了低剂量（2.0*107个细胞）或高剂量（1.0*108个细胞）Lomecel-B（从新鲜骨髓组织分离的 MSCs）的单次输注。

在这项研究中，达到了主要安全终点，并且在神经认知、影像学和CSF生物标志物方面取得了显著改善。在这项研究中，高剂量组的一名患者出现了治疗引起的严重不良事件。与安慰剂组相比，Lomecel-B组的不良事件总体发生率较低，并且没有与淀粉样蛋白相关的影像学异常。

综合结果：关于干细胞疗法治疗阿尔茨海默病的证据大多局限于安全性评估。根据纳入的五项研究，双侧海马和右楔前叶注射UC-MSC、脑室内注射ADSVF和UC-MSC以及静脉注射Lomecel-B均未出现重大安全问题。此外，作为次要结果，研究还表明临床和生物标志物有所改善。

干细胞治疗阿尔茨海默病的结果讨论

本系统综述旨在探索关于干细胞疗法对阿尔茨海默病患者的疗效和安全性的证据。根据有限的现有证据，该疗法似乎对处于不同疾病阶段的阿尔茨海默病患者都是安全的，且耐受性良好，并且可能与临床改善有关。

基于细胞的AD治疗方法仍有轻微改善。尽管干细胞如何增强阿尔茨海默病患者认知功能的确切潜在机制仍不清楚，但最近的研究发现了神经发生和突触形成以及降低MCS的Aβ积累潜力。

此外，证据支持不同干细胞分化为胆碱能神经元的能力。根据我们的研究结果，基于细胞的治疗在阿尔茨海默病患者中耐受性良好，但要确认患者病情的显著改善，需要更多精心设计和更大样本量的试验。

总之，干细胞疗法对阿尔茨海默病患者具有良好的耐受性。此外，治疗在减缓疾病进展方面的功效使细胞疗法成为阿尔茨海默病的一种新治疗方法。此外，未来的研究应致力于找到每种情况下最佳的细胞类型和来源、剂量和给药途径。

参考资料：Feizi H, Hosseini MS, Seyedi-Sahebari S, Karimi H, Mosaddeghi-Heris R, Sadigh-Eteghad S, Sadeghi-Ghyassi F, Talebi M, Naseri A, Salehi-Pourmehr H, Roshangar L. A systematic review of clinical efficacy and safety of cell-based therapies in Alzheimer’s disease. Dement Neuropsychol. 2024 Sep 6;18:e20240147. doi: 10.1590/1980-5764-DN-2024-0147. PMID: 39258164; PMCID: PMC11386524.

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