导读：基于成体干细胞尤其是间充质干细胞的再生医学为酒精性肝病的治疗带来了全新的可能。在治疗中，干细胞通过分泌各种生长因子和细胞因子来降低炎症反应，促进细胞凋亡抑制，增加内源性细胞的存活率，从而帮助修复受损的肝脏组织，为酒精性肝病患者带来希望。

酒精性肝病（Alcoholic Liver Disease, ALD）是由于长期过量饮酒导致的肝脏疾病，包括脂肪肝、酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化等。这种疾病是全球范围内主要的慢性肝病之一，严重威胁人类健康。尽管戒酒是治疗ALD的首要步骤，但对于已经发展到肝纤维化或肝硬化的患者来说，目前缺乏有效的治疗手段。近年来，干细胞疗法作为一种新兴的治疗策略，为ALD的治疗带来了新的希望。

本文旨在综述近年来国内运用干细胞治疗酒精性肝病的临床研究进展，为酒精性肝病患者临床治疗提供参考。

什么是酒精性脂肪肝：酒精性肝病（Alcoholic Liver Disease, ALD）是长期过量饮酒导致的肝脏疾病。它包括一系列肝脏病变，从最初的脂肪肝到更严重的酒精性肝炎、肝纤维化，最终可能导致肝硬化甚至肝功能衰竭。酒精性肝病是西方国家肝硬化的主要原因之一，在中国随着饮酒人群比例的增加，其患病率也在上升。

中国酒精性肝病患者的现状：中国酒精性肝病患者的现状令人关注。随着我国饮酒人群比例的上升，酒精性肝病患病率也在逐年增加，目前已达到中度流行水平。过度饮酒（AUD）率约为5%～7.5%，且饮酒人群的增加导致酒精性肝病流行率较2000年上升了3.9倍

目前治疗酒精性肝病的方法主要是戒酒、药物治疗、肝移植和干细胞治疗。遗憾的是，这些方法并非对每个患者都有效，更重要的是：

许多患者难以完全戒酒，这可能是由于酒精依赖、社交压力或缺乏有效的戒酒支持。而药物如皮质类固醇可以减轻炎症，但它们可能带来感染风险增加等副作用。至于肝移植由于住院费用高、移植手术风险高以及术后持续的免疫抑制治疗，导致只有少数酒精性肝病患者能够接受肝脏移植以获得更好的生活。并且术后患者需要长期服用免疫抑制剂，以防止排斥反应。

近年来，随着再生医学的发展，干细胞治疗酒精性肝病作为一种新兴的治疗方法，利用干细胞的自我更新和分化潜能，为酒精性肝病患者提供新的修复策略。本文主要盘点国内使用干细胞治疗酒精性肝病患者的临床研究进行分析和总结，为患者提供更多的选择。

干细胞治疗酒精性肝病的原理机制

• 自我更新和多向分化：干细胞具有自我复制的能力，并能分化为多种细胞类型，包括肝细胞。在酒精性肝病中，干细胞可以分化为肝细胞，替换受损或死亡的肝细胞，帮助恢复肝脏的结构和功能。 
• 免疫调节：干细胞能够调节宿主的免疫反应，通过分泌抗炎因子如白细胞介素10（IL-10）和抑制炎症因子的表达，减少肝脏的炎症反应和细胞凋亡，从而保护肝脏免受进一步损伤。 
• 旁分泌作用：干细胞通过分泌各种生长因子和细胞因子，如肝再生生长因子（HGF）和转化生长因子-β（TGF-β），促进受损肝组织的修复和再生。 
• 促进内源性干细胞增殖和分化：干细胞还能刺激肝脏内源性干细胞的增殖和分化，增强肝脏自身的修复能力。 
• 改善纤维化：在酒精性肝病中，干细胞治疗已显示出改善肝纤维化的潜力，这对于阻止疾病进展至肝硬化具有重要意义。 
• 恢复肝功能：通过上述机制，干细胞治疗有助于恢复肝脏的合成功能，包括蛋白质合成和解毒功能，从而提高患者的生存质量和预后。

2010-2024年国内干细胞治疗酒精性肝病的临床研究进展

2010年8月20日，海南省农垦总医院在期刊《时珍国医国药》上发表了一篇关于人脐带干细胞外周静脉移植治疗酒精性肝硬化的可行性研究的研究成果。^【1】

目的：探讨人脐带间充质干细胞(HDCMCS)外周静脉移植治疗酒精性肝硬化的临床效果。

方法：10例肝硬化失代偿期患者，采用人脐带干细胞外周静脉移植治疗，移植术后1,2,4,8,12周,观察血清转氨酶(ALT)、总胆红素(TB)、凝血酶原时间(PT)和白蛋白(ALB)水平变化,同时观察临床症状的改善情况。

结果：术后2周，各项肝功能指标改善有显著性差异(P<0.05)，8周、12周改善有极显著性意义(P<0.01)。术后12周，腹水明显减轻8例(80%)，消失2例；乏力好转8例(80%)；食欲改善7例(70%)。移植术中和术后未见明显的不良反应。

结论：HDCMCS体外培养诱导、扩充后外周静脉移植是治疗酒精性失代偿期肝硬化一种安全有效的方法，可以显著改善酒精性失代偿期肝硬化患者肝功能及临床症状。

2015年11月15日，解放军第180医院在行业期刊《实用肝脏病杂志》上发表了一篇关于自体骨髓间充质干细胞治疗失代偿期酒精性肝硬化疗效分析的研究成果。^【2】

目的：探讨骨髓间充质干细胞(BMSCs)移植治疗失代偿期酒精性肝硬化(ALC)患者的疗效。

方法：2007年至2012年在我院行BMSCs移植治疗的失代偿期ALC患者28例，给予基础治疗联合BMSCs移植治疗；按照性别、年龄和并发症进行1:1倾向性评分匹配选择另28例患者为对照，只接受基础治疗。

结果：接受细胞移植治疗的患者在移植后谷丙转氨酶下降,总胆红素降低,白蛋白逐渐升高,凝血酶原时间及Child-Pugh评分逐渐下降，终末期肝病模型评分于移植后第4周降至(20.6±5.2)分，显著低于移植前的(26.4±5.1)分(P<0.05)，也显著低于对照组的(24.7±5.1)分(P=0.009)。

结论：BMSCs移植治疗失代偿期ALC患者的近期疗效显著。移植前患者病情可能影响移植后疗效,但此结论有待更大样本,多中心的随机对照试验来证实。 

2016年3月1日，郑州大学发表了一篇关于自体骨髓单个核细胞移植治疗失代偿乙肝肝硬化、酒精性肝硬化的长期疗效观察的研究成果。^【3】

背景：失代偿期肝硬化目前仍缺乏有效治疗手段,预后差。原位肝移植可根本上解决患者的肝功能失代偿，是终末期肝病的最后治疗手段,但因移植治疗费用昂贵、且肝源不足等诸多方面的难题,限制了其在临床上的开展,同时不同病因的失代偿期肝硬化预后也不尽相同。

目的：本研究观察自体骨髓单个核细胞移植对失代偿肝硬化患者的长期疗效及安全性，比较不同类型的肝硬化进行自体骨髓单个核细胞移植治疗的疗效差别，评估移植有效性的维持时间，探索失代偿肝硬化的个体化治疗方法。

结果与结论：自体骨髓单个核细胞移植治疗失代偿乙肝肝硬化和酒精性肝硬化均能够有效改善患者肝脏功能、凝血功能、临床症状和体征。

2017年3月15日，兰州军区兰州总医院在行业期刊《实用肝脏病杂志》上发表了一篇关于人脐带血干细胞治疗失代偿期酒精性肝硬化临床观察的研究成果。^【4】

目的：观察人脐带血干细胞治疗失代偿期酒精性肝硬化患者的安全性及对肝功能的改善作用。

方法：选择失代偿期酒精性肝硬化患者80例，随机分为治疗组40例和对照组40例。对照组行护肝治疗，治疗组在此基础上经股动脉插管至肝固有动脉,注入脐带血单个核细胞1～5×107治疗。

结果：治疗后8w，

• 治疗组和对照组血清ALB水平分别为(32.3±8.3)g/L和(24.6±7.7)g/L,PTA分别为(74.0±12.4)%和(58.3±12.3)%，差异有显著性(P<0.05)；
• GGT水平分别为(249.3±17.5)U/L和(358.3±16.5)U/L，
• ALP水平分别为(370.3±16.5)U/L和(490.3±17.5)U/L，
• MCV水平分别为(89.5±5.4)fl和(102.8±4.6)fl，
• 淋巴细胞计数分别为(2.8±0.5)和(4.9±0.4)×10～9/L(P<0.05)。

结论：人脐带血干细胞治疗失代偿期酒精性肝硬化患者可以改善肝脏的合成功能，安全性好。

2017年11月15日，解放军第153医院在行业期刊《实用肝脏病杂志》上发表了一篇关于自体骨髓间充质干细胞联合促肝细胞生长素治疗失代偿期酒精性肝硬化疗效分析的研究成果。^【5】

目的：观察自体骨髓间充质干细胞（BMSCs）联合促肝细胞生长素（pHGF）治疗失代偿期酒精性肝硬化（ALC）患者的临床疗效。

方法：2012年6月-2016年6月我科住院收治的67例失代偿期ALC患者,34例接受常规综合治疗,33例在常规综合治疗基础上接受BMSCs肝动脉移植治疗,并接受HGF注射2月。

结果：在治疗2月末，观察组血清TBIL、ALB、PT、HA水平分别为（55.9±12.6）μmol/L、（38.8±5.1）g/L、（13.4±3.6）s和（222.2±61.5）ng/ml,与对照组【（66.9±11.0）μmol/L、（33.8±5.8）g/L、（15.8±3.9）s、（284.5±30.5）ng/ml,P<0.01或P<0.05】比，差异显著。

结论：用BMSC移植联合HGF治疗ALC患者能较好地改善肝功能指标。

2018年6月14日，暨南大学附属第一医院联合深圳市第三人民医院在行业期刊《Stem Cell Res Ther》上发表了一篇关于LPAR 1和S1PR 1/3的共刺激可提高人类间充质干细胞在药物性和酒精性肝病中的移植疗效的研究成果。^【6】

背景：干细胞治疗面临的主要障碍之一是移植后可用的功能性干细胞数量有限，这是因为受损组织周围的微环境恶劣。本研究旨在阐明溶血磷脂酸受体 (LPAR) 和鞘氨醇-1-磷酸受体 (S1PR) 在调节干细胞抗应激和移植功效方面的机制。

方法：人类脂肪间充质干细胞（hADMSCs）用化学毒素或乙醇处理以诱导细胞应激。同时用溶血磷脂酸（LPA）和/或鞘氨醇-1-磷酸（S1P）处理以检查它们对干细胞损伤的保护作用和机制。

结果：用LPA和S1P进行预处理可显著提高小鼠hADMSCs的存活率和治疗效果，包括改善组织学损伤、氧化应激、炎症、纤维化、脂质代谢功能障碍，并增强酒精代谢酶活性。重要的是，补充LPA和S1P不会改变 hADMSCs的基本特性，也不会在细胞移植后诱导肿瘤形成。

结论：LPA和S1P的共同使用代表了一种新颖且安全的策略，可以增强干细胞移植的疗效，用于未来药物和酒精相关的肝病治疗。

2020年2月11日，昆明医科大学第二附属医院在期刊《PLOS ONE》上发表了一篇关于间充质干细胞通过抑制肝脏中性粒细胞和巨噬细胞浸润以及氧化应激来减轻小鼠的酒精性肝炎的研究成果。^【7】

背景：间充质干细胞 (MSC) 是一类多能细胞，已被用于治疗多种炎症疾病。目前尚不清楚MSC是否能有效治疗患有酒精性肝炎 (AH) 的小鼠及其潜在机制。

方法：MSC是从4-6周龄C57BL/6N雄性小鼠的骨髓中分离出来的。通过长期暴饮暴食乙醇喂养10天，在雌性小鼠中诱发AH。在第10天对小鼠进行MSC或生理盐水的腹膜内 (ip) 移植。

结果：与对照组相比，AH小鼠肝/体重比、血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）、肝脏总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、丙二醛（MDA）、肝脏中性粒细胞和巨噬细胞浸润显著增加（P<0.001），而腹腔注射MSCs后上述指标均显著降低（P<0.01）。

结论：MSCs对AH小鼠有治疗作用，可能与其抑制肝脏中性粒细胞和巨噬细胞浸润、减轻氧化应激有关。

2024年6月1日，塔里木大学发表了一篇关于鹿茸间充质干细胞对小鼠酒精性肝病的干预和治疗效果的研究成果。^【8】

背景：酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)是长期过量摄入酒精导致肝脏损伤所引起的一系列肝脏疾病的总称。目前对于ALD的治疗没有特效药物。干细胞在人类疾病的治疗研究中已经取得了初步的成果，比如干细胞已经可以用于肺动脉高压的治疗。

目的：鹿茸间充质干细胞(mesenchymal stem cells MSCs)是能够快速增殖和分化的一种多功能干细胞,由于其获取简单、体外生长迅速、低免疫原性的特点,具有用于临床疾病治疗的良好前景。为鹿茸MSCs用于ALD的临床治疗提供新途径，为鹿茸MSCs的开发利用提供依据。

结果与结论：鹿茸MSCs能通过超长链脂肪酸的β氧化、脂肪酸生物合成和细胞色素P450对外源物的代谢等途径,提高ALD小鼠肝脏脂质代谢速率和抗氧化能力,从而降低肝脏脂肪变性、改善肝细胞氧化应激与脂质过氧化功能。 

干细胞治疗酒精性肝病的研究进展

截止2024年9月25日，国内万方数据wanfangdata网站上搜索关于干细胞治疗酒精性肝病的相关文章研究成果有44条。

结论

干细胞疗法为酒精性肝病的治疗提供了新的方向，有望从根本上改善患者的病情，减少对传统治疗手段的依赖。随着研究的深入和技术的成熟，我们有理由相信，干细胞治疗将在酒精性肝病治疗中发挥越来越重要的作用。

本综述认为，目前干细胞移植治疗酒精性肝病的技术迟迟未上市的原因有:

1. 许多干细胞治疗产品仍处于临床前研究或临床试验阶段，需要完成一系列临床试验来验证其安全性和有效性。
2. 干细胞治疗受到严格的法规和政策监管。例如，中国国家药品监督管理局发布了《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》，为干细胞相关产品临床试验提供技术指导。
3. 干细胞制剂的质量控制要求非常严格，包括细胞采集、分离、培养基的选择、细胞库的建立、细胞特性的检测等。
4. 即使干细胞治疗在临床试验中显示出潜力，也需要获得监管机构的审批才能上市。

因此，未来的研究需要集中在提高干细胞治疗的安全性、有效性和可及性，以实现其在临床上的广泛应用。

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【1】翁敬飚,韦玲,阮海兰,等.人脐带干细胞外周静脉移植治疗酒精性肝硬化的可行性研究[J].时珍国医国药,2010,21(08):2054-2056.

【2】沈建坤,郑联坵,潘兴南,等.自体骨髓间充质干细胞治疗失代偿期酒精性肝硬化疗效分析[J].实用肝脏病杂志,2015,18(06):628-632.

【3】白阳秋.自体骨髓单个核细胞移植治疗失代偿乙肝肝硬化、酒精性肝硬化的长期疗效观察[D].郑州大学,2016.

【4】周新人,王方,云升皓,等.人脐带血干细胞治疗失代偿期酒精性肝硬化临床观察[J].实用肝脏病杂志,2017,20(02):232-233.

【5】焦栓林,赵晓蕊,欧阳洪,等.自体骨髓间充质干细胞联合促肝细胞生长素治疗失代偿期酒精性肝硬化疗效分析[J].实用肝脏病杂志,2017,20(06):773-774.

【6】Li, M., Lv, Y., Chen, F. et al. Co-stimulation of LPAR₁ and S1PR_1/3 increases the transplantation efficacy of human mesenchymal stem cells in drug-induced and alcoholic liver diseases. Stem Cell Res Ther 9, 161 (2018). https://doi.org/10.1186/s13287-018-0860-y

【7】Wan YM, Li Zq, Liu C, He YF, Wang MJ, et al. (2020) Mesenchymal stem cells reduce alcoholic hepatitis in mice via suppression of hepatic neutrophil and macrophage infiltration, and of oxidative stress. PLOS ONE 15(2): e0228889. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0228889

【8】吕皓.鹿茸间充质干细胞对小鼠酒精性肝病的干预和治疗效果[D].塔里木大学,2024.DOI:10.27708/d.cnki.gtlmd.2024.000063.

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