导语：呼吸系统疾病是指影响气管、支气管、肺部及胸腔的常见病和多发病，主要表现为咳嗽、胸痛、呼吸困难等症状。间充质基质/干细胞（MSCs）具有极强的增殖、多向分化能力和免疫调节作用，其在呼吸道炎症疾病治疗中的应用前景已引起广泛关注。

什么是呼吸系统疾病

呼吸系统疾病是指影响呼吸系统的各种疾病，这些疾病可以影响上呼吸道、下呼吸道或肺部，导致呼吸功能障碍。呼吸系统的主要功能是进行气体交换，即吸入氧气并排出二氧化碳。然而，当呼吸系统受到感染、炎症或其他病理变化时，其正常功能会受到影响，从而引发一系列呼吸系统疾病。常见的有：哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺炎、特发性肺纤维化、急性呼吸窘迫症等

治疗呼吸系统疾病的方法多种多样，根据不同的疾病类型和患者的具体情况，可以采取以下几种主要治疗方法：药物治疗、氧疗、机械通气、物理治疗和干细胞治疗等。

其中药物治疗在呼吸系统疾病中最为常见。例如药物治疗哮喘：用于长期控制哮喘症状和预防急性发作。包括吸入性皮质类固醇、长效β2-激动剂、白三烯受体拮抗剂以及免疫调节剂。药物治疗呼吸系统疾病会伴随一些副作用：手足症候群、恶心和呕吐、食欲不振、头痛、失眠和烦躁、心律失常等。

近年来，间充质干细胞因其低免疫原性、高扩增能力和多种潜在的治疗作用而备受关注。其在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘和肺纤维化等呼吸系统疾病中的应用研究显示了显著的疗效和潜力。

本文为大家介绍间充质干细胞在治疗最常见的三种呼吸系统疾病中的临床应用：特发性肺纤维化、急性呼吸窘迫综合症、慢性阻塞性肺病。

呼吸系统疾病如何治疗？间充质干细胞治疗的案例有哪些？

2021年9月2日，四川大学华西医院在国际期刊《Med Comm》上发布了一篇《当前利用间充质干细胞治疗呼吸系统疾病的策略》的研究结果。

本文从生物学特性和功能的角度综述了间充质干细胞在治疗特发性肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病（COPD），这三类炎症性呼吸道疾病方面的最新进展及其潜在机制的揭示。

间充质干细胞治疗呼吸系统疾病的生物学特性

与内源性间充质干细胞一样，外源性进口的MSCs可以通过SDF-1-CXCR4轴迁移至受损组织，其中受损肺组织产生的基质细胞衍生因子-1（SDF-1）可以与间充质干细胞上的受体CXC基序趋化因子受体4结合，介导迁移。

间充质干细胞在特发性肺纤维化 (IPF)、急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)、慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 和哮喘中的主要作用

间充质干细胞可以通过激活经典和非经典的Wnt通路分化为II型肺泡上皮（ATII）样细胞，从而促进受损肺组织的再生。间充质干细胞的分泌蛋白质组在组织再生和免疫调节中起着重要作用，这被认为是间充质干细胞在肺损伤中发挥作用的主要机制。

此外，间充质干细胞还可以通过细胞间接触调节细胞增殖并控制各种免疫细胞的分泌。在本节中，我们将详细讨论间充质干细胞如何通过间充质干细胞分泌体以及间充质干细胞与免疫细胞之间的细胞相互作用在组织再生和免疫调节中发挥作用。

MSCs在呼吸系统典型炎症疾病中的作用。

外源性MSCs可通过SDF-1-CXCR4轴迁移至受损组织，间充质干细胞可通过细胞间相互作用分化为ATII样细胞并抑制免疫细胞，并分泌多种具有免疫调节能力的生物活性分子，促进受损组织再生。与免疫调节相关的分子可使巨噬细胞从M1型转变为M2型，抑制巨噬细胞、中性粒细胞和单核细胞的迁移，抑制TH1和TH17细胞的分化，促进Treg细胞的形成。

生长因子可保护肺泡上皮细胞和肺血管内皮细胞免受损伤。间充质干细胞可通过EVs将蛋白质、mRNA/miRNA和线粒体转运到其他细胞，发挥其在免疫调节和再生中的作用，EVs的功能由其内容决定。

1、间充质干细胞治疗特发性肺纤维化

特发性肺纤维化是一种原因不明的慢性进行性肺纤维化疾病，多发于有长期吸烟史的中老年男性，其发病率和死亡率逐年稳步上升，其病因和临床表现尚不明确。特发性肺纤维化显著病理特征是引起弥漫性肺泡炎症，以肺内成纤维细胞增生和转化、细胞外基质扩张和广泛肺实质重构为特征。

肺纤维化与免疫紊乱密切相关，炎症刺激导致炎症细胞增殖，释放大量细胞因子，如TNF-α、血小板衍生的生长因子 、TGF-β、胰岛素样生长因子 1、白细胞介素 -4、ET-1 和结缔组织生长因子等，进而刺激成纤维细胞致病和胶原沉积。随着机制逐渐被阐明，IPF模型构建不断完善，间充质干细胞治疗在IPF中的应用范围不断扩大。

临床研究方面

2019年，莫斯科肺病科学研究所在国际期刊《American Thoracic Society》上发布了一篇《特发性肺纤维化和肺功能快速衰退患者高累积剂量同种异体骨髓间充质干细胞移植的安全性和有效性》的研究结果。

目的：这项随机、安慰剂对照的 2A期研究旨在评估高累积剂量骨髓来源的间充质干细胞对重度至中度特发性肺纤维化快速进展患者的安全性、耐受性和有效性。

方法：20名 FVC>40%和 DLCO>20% 的患者在过去 12 个月内下降了 10% 以上，被随机分成2组:一组每3个月接受2次静脉注射同种异体MSCs(2×108个细胞)，第二组接受安慰剂。

结果：任何患者在注射间充质干细胞后均未出现显著的不良反应。在间充质干细胞治疗组中，从第一次输注后 13周开始，我们观察到26周时6分钟步行距离的动态变化(DLCO)、39周时FVC和收缩期肺动脉压与安慰剂组相比存在显著差异。

间充质干细胞治疗组 12 个月的 FVC 下降率为 4.3%，而安慰剂组为 13.2%。我们没有发现两组在死亡率(每组有2名患者死亡)或 HRCT纤维化评分方面存在差异。

结论

对于肺功能快速下降的特发性肺纤维化患者，高累积剂量同种异体间充质干细胞治疗是一种安全的方法，能够减缓病情进展。

2、间充质干细胞治疗急性呼吸窘迫综合症（ARDS）

ARDS 是由于多种因素引起肺组织结构改变而引起的急性进行性呼吸衰竭，可由感染性因素引起，如细菌、病毒感染，也可由非感染性因素引起，如吸入有毒气体、大量输血等，严重者可进一步发展为非 ARDS，病死率高达 30～40%，且患病率和病死率随年龄增长而增加。ALI导致肺泡上皮和血管内皮细胞损伤，肺血管通透性增加，临床主要表现为低氧合、肺顺应性低下、生理性死腔增多。

其发病机制复杂，目前公认的机制涉及多种原因导致肺部促炎因子生成增多，随后大量释放和激活炎症因子，使肺部炎症失控。炎症反应能否有效消退是 ARDS 患者治疗的关键。目前的治疗主要集中于通过刺激核因子κB和抑制糖皮质激素受体介导的信号转导级联来调节炎症反应。

临床研究方面

2019年9月4日，里约热内卢国家再生医学科学技术研究所在国际期刊《Cell Biology and Toxicology》上发布了一篇《目前对间充质干细胞在急性呼吸窘迫综合征治疗中益处的认识》的研究结果。

间充质干细胞治疗 ARDS 患者的临床试验

最早评估间充质干细胞对 ARDS 患者安全性的研究是在中国进行的 (NCT01902082) (Zheng 等人，2014 年)。

在这项 I 期、单中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中，患者接受了同种异体脂肪组织来源的间充质干细胞 (1 × 10 ⁶细胞 /kg ^-1 ) 的全身输注。间充质干细胞给药看起来安全且耐受性良好，但对临床结果的影响较小，两组在住院时间、不使用呼吸机天数或重症监护病房天数以及相关生物标志物 (IL-6、IL-8 和表面活性蛋白-D) 的血清浓度方面没有显著差异。

美国进行了另一项评估间充质干细胞对 ARDS 患者安全性的研究 (NCT01775774) (Wilson 等人，2015 年)。

在这项 I 期、多中心、开放标签、剂量递增临床研究中，中度至重度 ARDS 患者接受了同种异体骨髓衍生的 MSCs (1、5 或 10 × 10 ⁶细胞 /kg ⁻¹ ) 的单次静脉输注。虽然测量的生物标志物 (IL-6、IL-8、ANGPT2 和 AGER) 浓度没有显著差异，但所有 MSC 剂量水平均耐受性良好，没有输注相关不良事件。

结论

基于间充质干细胞的疗法是治疗 ARDS 的有希望的策略，因为它们具有已证实的治疗益处：抗炎和抗凋亡作用、增强上皮细胞和内皮细胞恢复、微生物和肺泡液清除以及改善肺和远端器官损伤和存活率。

3、间充质干细胞治疗慢性阻塞性肺病（COPD）

COPD 是人类最常见的慢性肺部疾病之一。其高患病率是全球发病率和死亡率的主要原因之一。COPD 的特征是持续的呼吸道症状和气流阻塞，这是由慢性支气管炎和肺实质破坏（肺气肿）引起的。浸润肺部的免疫细胞功能改变、氧化应激以及蛋白酶及其抑制剂活性失衡是 COPD 患者发生重大病理变化的主要原因。

临床研究方面

2018年，西澳大利亚大学在国际期刊《European Respiratory Journal》上发布了一篇《间充质基质细胞输注调节稳定期 COPD 患者的全身免疫反应：一项 I 期试点研究》的研究结果。

静脉输注间充质基质细胞 (MSC) 无法迁移到肺部的肺气肿重塑区域，同时诱导了许多全身免疫反应。

输注后 7 天内，铟-111 存在于肺 (Lu) 中，其次是肝脏 (Li)、脾脏 (Sp) 和骨髓 (BM) (a)

通过感兴趣区域 (ROI) 分析 (平均值和标准偏差) 定量测量，并根据背景和衰减进行校正 (b)

可见肺气肿变化的区域显示放射性标记的存在最少 (红色箭头)，而受影响不太明显的区域显示放射性标记积累水平较高 (蓝色箭头) (c)

输注 7 天后，氧化应激标志物 F2-异前列腺素 (F2-IsoP) 水平下降 (d)

促炎标志物如 C 反应蛋白 (CRP) 在输注后 1 小时至 2 天内显著升高 (e)

而可溶性 (s)CD163 水平从 1 天起下降 (f)

白细胞介素 (IL)-6 在输注后 2 天下降 (g)

输注后 2 天循环 sTNFR1 也增加 (h)

输注后 7 天循环免疫细胞（包括调节性 T 细胞 (Tregs)）的比例增加 (i)

而髓样 (mDC) 与浆细胞样 (pDC) 树突状细胞的比例降低 (j)

输注后 2 天 CD14 ⁺单核细胞水平增加 (k)

并且这些单核细胞在第 2 天与基线相比 CD80、CD86、人类白细胞抗原-DR (HLA-DR) 和 TLR4 显著降低， (l)

每张放射图像均显示一名患者的代表性图像。黑线代表每个患者的时间过程，红线代表中位数，以显示总体趋势。使用 Wilcoxon 符号排序检验进行统计分析，以比较基线和输注后水平。CT：计算机断层扫描；SPECT：单光子发射计算机断层扫描；PBMC：外周血单核细胞。

通过线性回归分析，肺部铟-111 的滞留量也与基线 1 秒用力呼气量 (FEV 1 )和肺一氧化碳弥散量呈正相关，这表明轻度疾病患者的肺血管中间充质干细胞的滞留时间比重度疾病患者长，重度疾病患者在重塑的肺气肿肺中表现出灌注不良。这种分布可以保护健康的肺组织。

尽管肺量测定没有改善，但全身间充质干细胞输注可能有助于减轻 COPD 患者的炎症。

总结

间充质干细胞在应对各类呼吸系统疾病，尤其是（COPD、特发性肺纤维化和ARDS）方面展现了巨大的治疗潜力。随着科研技术的进步和临床试验的深入，间充质干细胞疗法有望成为呼吸系统疾病治疗领域的重要突破，为众多患者提供更为有效且个性化的治疗方案。

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