慢性阻塞性肺病 (COPD) 是一种炎症性疾病，其特征是肺组织的结构和功能逐渐受到不可逆的损伤。现有的治疗方法只能缓解症状，而无法逆转肺损伤。再生医学研究人员已研究使用干细胞移植治疗COPD和其他疾病，因为这些细胞具有无限自我更新的潜力和定向分化的能力。

干细胞疗法再突破！慢阻肺治疗新希望——福建医科大学附属二院的最新研究

近日，福建医科大学附属第二医院干细胞实验室在国际期刊杂志《Stem Cell Research&Therapy》上发表了一篇“Stem cell therapies for chronic obstructive pulmonary disease: mesenchymal stem cells as a promising treatment option”（干细胞疗法治疗慢性阻塞性肺病：间充质干细胞是一种前景广阔的治疗方案）的文献综述。

该综述总结了干细胞治疗慢阻肺的潜力，并描述了不同干细胞类型的优缺点，特别强调了间充质干细胞。我们旨在通过提供干细胞治疗慢阻肺的作用机制来促进间充质干细胞治疗慢阻肺后续深入研究和临床前应用。

什么是慢性阻塞性肺病

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种异质性肺部疾病，在世界范围内具有很高的发病率和死亡率，并且是日益加重的经济和社会负担。

研究表明长期接触香烟烟雾、有害化学物质、燃料燃烧产生的烟雾以及α1-抗胰蛋白酶缺乏症是慢性阻塞性肺疾病的主要病因（图1）。随着慢性阻塞性肺疾病的进展，患者会出现不可逆的气流阻塞、黏液分泌过多、肺泡壁破坏以及由于慢性支气管炎和/或肺气肿而导致的气道平滑肌细胞增生。

慢性支气管炎是气管、支气管黏膜和周围组织的非特异性炎症，由感染或非感染因素（过敏、氧化应激）诱发，主要病理改变是中央气道上皮损伤。长期炎症刺激使支气管黏膜细胞增生、黏膜肥大，导致气道阻塞，通气功能下降。黏液分泌过多和炎症细胞浸润导致支气管腔内黏液淤积，进一步加重气道狭窄和阻塞。

肺气肿的特点是终末细支气管以外的肺组织扩张和破坏，表现为肺泡壁变薄，肺泡腔扩大、破裂或形成大水疱，血液供应减少，弹性纤维网络被破坏。

因此，慢性阻塞性肺疾病是一种多因素疾病，发病机制复杂，许多研究集中于炎症细胞的积聚、蛋白酶/抗蛋白酶活性失衡以及氧化应激（图1）。

目前治疗慢阻肺的方法包括戒烟、接种呼吸道病原体疫苗、使用各种药物（尤其是支气管扩张剂和类固醇）、氧疗和肺康复。这些治疗旨在控制症状、减少炎症和改善功能能力。目前尚无针对不可逆的肺功能丧失和不完全可逆的呼气流量受限的治疗方法，因此迫切需要开发能够修复慢性阻塞性肺疾病患者受损肺组织的新治疗方法。

干细胞治疗慢阻肺的潜力

干细胞是具有自我更新和多光谱分化能力的未分化细胞，利用干细胞进行基于细胞的组织重建是再生医学的重要组成部分。

细胞治疗方法可能在未来为慢性阻塞性肺疾病提供新的治疗选择。干细胞的独特特性在于它们可以通过替换受损细胞来促进组织修复和再生、调节免疫反应、减少炎症并促进组织稳态。

因此，利用干细胞治疗慢性阻塞性肺疾病的一个有前途的通用方法是利用它们的分化能力，通过刺激它们再生肺实质细胞和气道，和/或促进上皮细胞的干细胞/祖细胞分化以恢复增殖和凋亡之间的平衡。

目前治疗慢阻肺的干细胞类型有多种如：胚胎干细胞 (ESC)、诱导性多能干细胞 (iPSC) 和成体干细胞（间充质干细胞和肺祖细胞/干细胞）。

不同类型干细胞的优点和缺点

不同类型的干细胞具有不同的生物学特性和分化潜能，而最佳干细胞目前仍存在争议。

图2简要总结了不同类型干细胞的优缺点。

胚胎干细胞是高度未分化的细胞，可以诱导分化为生物体的几乎所有细胞类型，但不能发育成完整的个体。ESC长期以来一直被期待成为再生医学中最有前途的细胞来源。伦理争议、肿瘤形成和免疫排斥使胚胎干细胞的使用成为巨大的障碍。

作为ESC的替代品，iPSC不存在任何严重的伦理问题，但由于不完全重编程导致的致癌性和细胞衰退仍然是一个挑战。

肺祖细胞/干细胞是成体干细胞，具有致瘤性低、适合自体移植、伦理问题较少等优点。然而，肺祖细胞/干细胞非常稀有，难以分离和鉴定。

所有这些细胞似乎都难以用于治疗，但间充质干细胞的发现为再生医学的发展带来了新的希望。MSC不仅来源广泛、免疫原性低、避免排斥，而且还能通过免疫调节和抑制炎症反应完美避免其他干细胞的主要缺点，使其成为再生医学和治疗领域的理想细胞选择。相反，大多数使用被认为是非多能性的MSC的再生医学小规模临床试验并未报告重大的安全问题。

间充质干细胞修复肺损伤的机制

间充质干细胞治疗对肺功能的治疗效果表现为平均线性截距的减少、肺上皮细胞凋亡的减少和受损肺组织结构完整性的改善。

基于细胞的再生医学方法认为，MSC移植可促进肺损伤的修复，因为它引入了在受损或患病肺组织的结构和功能再生中发挥作用的健康细胞（即细胞替换或植入） ，或者因为MSC的旁分泌作用促进了内源性再生和修复。

尽管许多研究结果支持MSCs在治疗呼吸系统和退行性疾病方面具有潜在功效，但对于其减少肺部炎症和促进器官恢复的确切机制仍不完全了解。

干细胞的类型和损伤或疾病的性质似乎决定了其机制，可能包括细胞替代、免疫调节、激活旁分泌途径、增强抗凋亡活性（图3）。

受损肺组织的细胞替代：MSC具有独特的特性，使其成为治疗COPD的合适候选对象。MSC可分化为肺特异性细胞并替换受损或死亡的细胞，提高内源性组织驻留干细胞的活性和再生潜力，促进肺结构再生，改善气道的结构完整性，减少气流受限并恢复肺功能。

抗炎作用：干细胞可以释放抗炎因子（如白细胞介素-37、转化生长因子-β1、血管内皮生长因子、前列腺素-E2、肝细胞生长因子等），抑制T细胞的增殖和诱导调节性T细胞的产生，减少慢性炎症反应，减轻组织损伤。

免疫调节：干细胞可以调节免疫反应，抑制免疫细胞的活化和增殖，减少适应性免疫反应在慢阻肺病程中的作用，为组织修复提供有利环境。

旁分泌作用：MSC通过分泌多种抗炎、抗凋亡和免疫调节因子，帮助抑制肺部的炎症反应，减少组织损伤，促进肺组织的再生。例如，MSC通过分泌的外泌体和细胞因子，能够显著减少肺气肿等症状的严重程度，提升肺功能并促进气道和肺泡的修复。

抗氧化作用：干细胞能够调节氧化应激反应，减少活性氧类对细胞的损伤，降低氧化应激产物的浓度，保护肺组织。

抗纤维化作用：干细胞可以抑制肌成纤维细胞和成纤维细胞的活化，减少胶原的过度沉积，防止肺部纤维化的进展。

促进血管生成：干细胞可以促进新血管生成，改善血液供应，增加氧气和营养物质向受损肺组织的输送能力，有利于肺组织的修复。

干细胞治疗慢阻肺的研究进展

在日本，已有两项涉及自体脂肪干细胞的临床应用项目获得批准。

尽管我国在这方面的研究仍处于临床阶段，但已有多个间充质干细胞治疗慢阻肺的研究性新药申请（IND）获得批准，这标志着我国在这一领域的研究正逐步迈向临床应用。

结论

慢性阻塞性肺疾病是一种常见的慢性呼吸系统疾病，但目前的治疗方法无法阻止疾病进展或显著降低死亡率。

再生医学研究人员已经研究了使用多种干细胞类型治疗肺部疾病的潜力，例如胚胎干细胞（ESC)，诱导多能干细胞（iPSC）和多种类型的间充质干细胞（MSC）。考虑到不可避免的局限性，ESC和iPSC难以实现临床应用。

间充质干细胞的分化潜能，衰老状态和免疫表型与MSC的提取，储存和临床疗效密切相关。近年来，随着干细胞分离，培养和分化技术的日益成熟，MSC的局限性得到了妥善解决，使得MSC在临床上可用于各种组织和器官的修复和再生成为可能。

总之，使用间充质干细胞疗法治疗慢性阻塞性肺疾病的前景似乎一片光明。未来需要开展基础研究、临床试验和跨学科合作，以开发安全有效的基于干细胞的慢性阻塞性肺疾病疗法，改善患者预后并提高生活质量。

参考资料：Lai, S., Guo, Z. Stem cell therapies for chronic obstructive pulmonary disease: mesenchymal stem cells as a promising treatment option. Stem Cell Res Ther 15, 312 (2024). https://doi.org/10.1186/s13287-024-03940-9

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