概述：间充质干细胞/基质细胞 (MSC) 已被仔细研究，在再生医学中具有巨大潜力。由于MSC具有免疫调节和再生特性，因此在临床领域有多种应用。MSC具有多谱系分化、旁分泌信号传导的特性，并且可以从各种组织中分离出来，这使它们成为应用于众多器官系统的关键候选者。
为了强调间充质干细胞疗法对一系列临床适应症的重要性，本综述简要讨论了间充质干细胞的主要特征，并总结了其对肌肉骨骼、神经、心血管和免疫修复的治疗潜力的关键证据，强调了间充质干细胞在治疗每个器官系统内一些常见疾病方面的临床效用。
什么是间充质干细胞，间充质干细胞的鉴别、特性和组织来源
间充质干细胞/基质细胞 (MSC) 是具有自我更新、多向分化和免疫调节能力的体细胞干细胞。
国际细胞治疗协会 (ISCT) 为定义间充质干细胞/基质细胞提出了四项最低标准，包括成纤维细胞样形态、塑性粘附性、多向分化和向成骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞分化的多向性能力，以及细胞表面蛋白CD73、CD90和CD105的表达，以及谱系特异性标志物CD45、CD34、CD14、CD19、CD11b和HLA-DR的表达缺失。
在早期研究中，MSC主要来自骨髓；然而，随着对MSC的研究不断扩大，人们发现了其他组织来源，其中包括脂肪组织、胎盘、羊水、脐带、牙髓等。此外，这些不同的来源产生了具有独特特征的MSC。
间充质干细胞易于分离且易于获取，是不同临床应用的理想来源。大量研究表明MSC在炎症调节中具有免疫调节和稳态作用，通过细胞间接触和旁分泌信号传导表现出这种免疫调节作用。MSC还具有生长因子分泌功能，可以向受伤区域转移。这些特性加上易于体外扩增，使MSC成为实验研究、临床前研究和临床试验的合适候选对象。
间充质干细胞临床试验多达1300+项，治疗这4大系统19项疾病在望
最近的研究提供了证据，表明MSC不仅通过植入和分化发挥治疗作用，还通过分泌对其他细胞产生有益作用的生物活性分子发挥治疗作用。MSC的旁分泌作用可大致分为营养、免疫调节和化学吸引。
具体而言，已知MSC分泌的因子可介导血管生成、有丝分裂、抗纤维化、抗凋亡、抗瘢痕形成和神经源性功能（图1）。
图1：MSCs的功能：间充质干细胞的主要营养功能示意图以及参与组织修复和免疫调节的生物活性因子
研究人员一直在积极地在众多研究中使用MSC，截至2024年9月，clinicaltrials.gov上列出了1300多项临床试验，其中大多数针对治疗肌肉骨骼、神经、心血管和免疫相关疾病（图2）。
饼图是使用从 clinical trials.gov获得的MSC临床试验编号（截至2024年9月）绘制的，并计算了不同疾病类别中MSC试验的百分比分布
图中以示意图形式表示了参与每种疾病系统再生或修复的关键分子（图3）。
在本综述中，我们将讨论利用间充质干细胞治疗肌肉骨骼、神经、免疫、心血管疾病这四种主要疾病类别的临床前和临床研究的结果。
间充质干细胞在肌肉骨骼中的应用
影响肌肉骨骼系统的多种疾病会对患者产生终生影响。为了找到这些疾病的潜在治疗方法，研究人员探索并证明了MSCs的再生能力。由于MSCs在再生和修复骨骼、肌腱、关节和骨骼肌方面具有功效，因此已经进行了多项试验。正在接受MSCs临床试验的常见疾病/损伤包括肌营养不良症、骨坏死、颅骨缺损、不愈合骨折和骨关节炎。
01、间充质干细胞治疗肌肉萎缩症
肌营养不良症 (MD) 是一种常见的神经肌肉疾病，其特征是肌肉逐渐退化，导致肌肉无力。
MSC移植可能成为MD的一种潜在治疗方法，因为针对这些细胞的许多临床试验都显示出了积极的结果。2015年，印度研究人员将人类UC-MSC移植到杜氏肌营养不良症 (DMD) 患者体内后，在一年的随访中肌肉力量保持稳定，并且没有任何负面影响，例如移植物抗宿主病。
02、间充质干细胞治疗骨坏死
骨坏死又称无菌性坏死、缺血性坏死或缺血性骨坏死，是美国常见的骨退行性疾病之一，每年约有10,000-20,000例新发病例。骨坏死是指骨骼血流不足，导致局部细胞死亡，从而引起剧烈疼痛。
可以通过手术和非手术干预治疗骨坏死。然而，研究人员正在寻找更好的替代方法，而MSC仍然是治疗肌肉骨骼疾病的有希望的候选药物。
03、间充质干细胞治疗颅骨缺损
颅骨和颅面缺陷的特征是神经嵴衍生细胞的不适当迁移、形成和分化，导致颅面骨畸形、变小或缺失。这些情况很常见，大约三分之一的出生缺陷由颅面异常组成。
MSC治疗颅骨缺损的有效性正在研究中，动物实验中已有许多成功的结果。颅骨缺损大鼠接受BM-MSC治疗后，骨矿物质密度增加，骨细胞和破骨细胞表达增加，颅骨愈合加快。
04、间充质干细胞治疗骨折不愈合
美国食品药品管理局 (FDA) 将不愈合骨折定义为任何持续至少九个月且三个月内无愈合迹象的骨折。不愈合骨折占所有骨折的近4.9%。然而，这些骨折如果不进行医疗干预则无法愈合。这凸显了采用再生方法治疗不愈合骨折的必要性。
MSC治疗不愈合骨折的试验已非常广泛，并取得了显著的成功。
05、间充质干细胞治疗骨关节炎
骨关节炎 (OA) 是一种骨退行性疾病，影响着美国超过3200万成年人。该病的特征包括关节软骨退化、软骨下骨和关节周围骨改变、伴有滑膜炎的关节内炎症。
很多研究分析了MSCs在OA治疗中的作用，多个临床试验也显示出了积极的结果。
2013年，新加坡国立大学医疗系统大学骨科对膝骨关节炎患者进行关节内注射透明质酸联合培养的BM-MSCs，与单纯接受透明质酸治疗的患者相比，其磁共振软骨修复组织观察值（MOCART）评分更佳。
此外，给膝关节OA患者关节内注射MSCs，可以改善患者的疼痛和膝关节功能，且无副作用。
间充质干细胞在神经系统疾病中应用
许多影响神经系统的疾病本质上都是神经退行性疾病。神经退行性疾病是由于神经元逐渐丧失功能并最终死亡而发生的。虽然这些疾病的对症治疗方法已经存在，但迄今为止尚无已知的治疗方法。
因此，科学家正在研究治疗神经退行性疾病的再生方法，其中MSCs已被试验为合适的候选药物，因为它们能够在体外分化成神经元。
一些临床试验表明，MSC治疗可提高存活率、减少病理、挽救认知功能衰退、改善疾病症状并减少复发。正在进行临床试验的常见神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症 (ALS)、多系统萎缩 (MSA)、帕金森病 (PD) 和脊髓损伤 (SCI)。
06、间充质干细胞治疗阿尔茨海默病
阿尔茨海默病会导致痴呆，其特征是患者语言、记忆、认知能力和解决问题的能力下降。这会扰乱患者的生活方式，久而久之会致命。这种疾病是由大脑特定部位的神经细胞受损或破坏引起的。
考虑到再生医学方法治疗阿尔茨海默病，MSC被认为是有前途的细胞治疗候选药物，因为它们具有阻止疾病进展和再生受损神经组织的能力。
有证据表明，UCB-MSC可防止β-淀粉样肽 (Aβ) 斑块沉积并激活小胶质细胞。MSC还能诱导内源性神经发生，从而保留或恢复阿尔茨海默病患者的认知功能。
07、间充质干细胞治疗帕金森病
帕金森病是一种神经退行性疾病，其特征是黑质中多巴胺能神经元的丢失。2019年，仅在美国就有约35,000人死于帕金森病。目前尚无可用于治疗帕金森病的神经保护疗法或治愈方法。
关于使用间充质干细胞治疗帕金森病的细胞疗法的报告已经产生了一些有希望的结果。
多个临床研究证实了MSCs在治疗帕金森病方面的有效性。
例如：
- 脐带间充质干细胞（UC-MSCs）：在兰州军区兰州总医院干细胞治疗中心的研究中，19例帕金森病患者通过鞘内注射UC-MSCs进行治疗，治疗后3个月多数患者症状改善明显，尤其是强直、姿势、步态、震颤、面容等方面。
- 外周静脉移植（PV-MSCs）：河北医科大学第一医院的神经内二科通过静脉输注PV-MSCs对34例PD患者进行临床评估，结果显示治疗后1个月和3个月患者的运动功能、焦虑抑郁情绪、认知功能、精神症状、异常痛觉、RLS症状、睡眠障碍、日常生活能力得到了改善。
08、间充质干细胞治疗多系统萎缩
MSA是一种致命的神经退行性疾病，其特征包括帕金森病元素、自主神经功能障碍、小脑特征和锥体特征。多系统萎缩的患病率约为每100,000人中有4.4人。
大量关于MSCs治疗MSA的研究已显示出积极成果。
2021年，韩国延世大学医学院神经内科向脑型MSA患者动脉内输送BM-MSCs。给患者注入不同剂量的MSCs（低剂量：3×105，中剂量：6×10^5，高剂量：9×10^5个细胞/kg患者体重）。
结果显示，中剂量和高剂量组统一MSA评分量表评分增加较慢（评分较低=改善），表明MSCs可保护患者免于神经退行性疾病。在通过侧寰枕间隙穿刺接受细胞的MSA患者中研究了UCB-MSCs的长期效果。使用统一MSA评分量表对患者进行3-5年的评估。UCB-MSC似乎可改善MSA，且无不良反应。
09、间充质干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症
渐冻症是一种选择性影响运动神经元的疾病，可导致肌肉无力并影响身体功能，最终导致大多数随意肌逐渐瘫痪。
关于MSCs对ALS作用的研究证明了所测试治疗策略的安全性和有效性。
2019年，波兰马祖里大学医学院神经内科对43名ALS患者的颈部、腰部和胸部每月注射两次平均0.42×10^6WJ-MSC，未显示任何不良反应，注射MSCs（占鞘内和肌肉内注射的组合）的患者的ALS功能评定量表-复苏评分和用力肺活量降低的速度。证实了MSC治疗的安全性和有效性。
10、间充质干细胞治疗脊髓损伤
SCI是脊髓损伤的结果，会导致功能、感觉和活动能力丧失。脊髓损伤不一定要切断才能导致功能丧失。每年约有17,900例SCI新病例被诊断出来，其中78%为男性患者。目前，SCI尚无治愈方法；然而，研究和转化实验室的研究不断取得新进展。
人们仍在探索MSC移植作为再生受损脊髓的非侵入性治疗方案。临床试验数据支持其治疗效果；具体而言，对早期SCI患者每月静脉注射UC-MSC（1×10^6/kg），连续4个月，可改善神经功能障碍，并被证实在恢复生活质量方面安全有效，这在治疗后1、3、6和12个月的随访中得到证实。患者的运动和感觉功能显著改善，整体活动能力也得到改善。
多项临床前和临床试验支持MSC的实用性及其对神经修复和再生的治疗价值，共同为神经退行性疾病提供更有效的治疗方法。
间充质干细胞在心血管疾病中的应用
心血管疾病是美国的主要死亡原因，每4例死亡中就有1例是由心脏病引起的。尽管科学界为寻找有效的治疗方法付出了很多努力，但研究人员仍将重点放在MSC上，因为MSC具有令人垂涎的再生特性，并且易于分离和扩增。
目前，MSC在体外和体内心血管疾病治疗中的应用已显示出改善的结果，表明其具有良好的治疗潜力。本节概述了MSC在高血压、心肌梗死、中风、心力衰竭和慢性缺血性心肌病中的应用。
11、间充质干细胞治疗高血压
肺动脉高压可导致动脉压力升高和肺血管阻力增加。世界卫生组织估计，全球约有12.8亿30-79岁成年人患有高血压。而且，迄今为止，这种疾病尚无治愈方法。
近年来，人们正在仔细考虑多种高血压治疗方案，MSC已成为一种合适的治疗方法，这是基于临床前证据，可减轻肺动脉高压的血流动力学和组织学进展。
12、间充质干细胞治疗心肌梗塞
心肌梗塞是导致患者残疾和死亡的主要原因，这种疾病通常被视为医疗紧急情况。心肌梗塞的特征是心脏缺血导致心肌细胞死亡。由于目前尚无有效的治疗方法，目前正在研究组织修复和再生的再生方法。
多项临床试验已测试MSCs治疗心肌梗死的效果，目前结果令人鼓舞。使用H9c2细胞、HAPI细胞和心脏成纤维细胞，MSCs的外泌体可抑制心肌梗死引起的心脏损伤引起的心脏功能障碍、纤维化和细胞凋亡。
13、间充质干细胞治疗中风
中风是由于血液供应中断而导致的脑损伤。中风可能是缺血性（由血流不足引起）或出血性（由出血引起）。寻找有效的中风治疗方法是临床需求，因为中风仍然是全球主要死亡原因之一。
多项涉及MSC和MSC衍生的细胞外囊泡的临床试验表明，基于MSC的再生疗法可有效治疗中风。静脉注射MSC的外泌体可增强神经功能恢复、改善神经发生和血管生成，并降低缺血性中风小鼠模型中的IL-1β表达。
14、间充质干细胞治疗心脏衰竭
充血性心力衰竭是一种慢性疾病，其特征是血液泵送不足。尽管这种疾病缺乏有效的治疗方法，但目前有一些可以提高生存率的对症治疗。
已进行了许多研究来阐明MSCs在心力衰竭治疗中的应用，希望开发出有效的治疗方法。将同种异体UC-MSCs注入充血性心力衰竭患者体内可增加肝细胞生长因子（与免疫调节、肌肉生成和细胞迁移相关）的表达，并增强左心室射血。
15、间充质干细胞治疗慢性缺血性心肌病
慢性缺血性心肌病 (CIC) 的特征是心脏泵血能力显著下降，这是由于心脏主泵血腔扩大或因心脏供血不足而扩张所致。它是最常见的心血管疾病之一。
MSCs的临床试验已产生积极的结果，表明涉及MSCs的细胞疗法可能对治疗CIC有用。一项研究 (n=50) 表明，注射UC-MSCs降低了梗塞面积变化的百分比。与仅接受CABG干预的患者相比，通过冠状动脉搭桥手术 (CABG) 移植BM-MSC或UC-MSC的患者在1、3、6和12个月的随访中均显示NT-proBNP下降。
值得注意的是，与对照组相比，UC-MSC组的左心室射血分数 (LVEF) 增加。同样，与仅接受血运重建的组以及通过冠状动脉内给药接受BM-MSC输注的患者相比，接受血运重建的同时接受BM-MSC输注的患者的左心室功能也有改善。综上所述，这些结果表明，MSC输注可显著增加和改善CIC的心脏功能。
总体而言，MSC治疗心血管疾病的潜力可归因于其免疫调节能力、抗纤维化和抗瘢痕形成作用、血管生成和新血管形成功能。
间充质干细胞在免疫相关疾病中应用
MSCs在调节各种免疫细胞类型方面的作用使其成为治疗免疫相关疾病的合适治疗候选药物。MSCs治疗的常见免疫相关疾病包括自身免疫性1型糖尿病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和移植物抗宿主病，这些将在下文讨论。
16、间充质干细胞治疗1型糖尿病
胰岛内有一组细胞，如β细胞，用于合成胰岛素。胰腺β细胞逐渐受到自身免疫攻击，导致胰岛素分泌和产生能力丧失，最终影响血糖水平和代谢功能，导致一种称为1型糖尿病(T1D)的疾病。截至2020年，约有3420万不同年龄段的人被诊断患有T1D。
尽管胰岛素注射可有效控制血糖，但无法解决1型糖尿病的其他副作用，如肾病、高血压和足部疾病。因此，1型糖尿病的永久治愈必须解决自身免疫反应，其次是强调胰岛再生和替换。总之，MSC移植被认为是这种疾病的可能治疗方法，因为它们具有分化和营养作用。
17、间充质干细胞治疗类风湿关节炎
类风湿性关节炎 (RA) 是一种自身免疫性和炎症性疾病，免疫系统攻击健康细胞，导致关节肿胀和发炎。RA还可扩散至身体其他部位，且多见于女性。RA的病因尚未完全了解。
在最近的临床试验中，MSC治疗RA患者已显示出积极的结果。对64名确诊为RA的患者注射UC-MSC（总剂量4×10^7个细胞）。
在治疗后1年和3年的随访中，血球蛋白和血小板水平显着下降。此外，红细胞沉降率 (ESR)、C反应蛋白水平和类风湿因子 (RF) 也显着下降。RA患者和免疫系统活动活跃的患者血清学和免疫学标志物的下降凸显了 MSC的治疗潜力和免疫调节作用。长期患者缓解和关节功能（以 DAS28评分衡量）也表明，在接受MSC治疗后1年和3年，这些水平显着下降。
18、间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种自身免疫性疾病，也是最常见的狼疮形式。根据美国疾病控制与预防中心 (CDC) 的说法，SLE是一种免疫系统攻击健康组织，导致器官广泛发炎和组织损伤的疾病。它可以影响肺、血管、关节、大脑、肾脏和皮肤。与男性相比，被诊断患有SLE的女性更多：女性与男性的比例至少为1:4。
虽然SLE无法治愈，但在最近的临床试验中，MSC移植作为一种新型细胞疗法显示出良好的效果。39名活动性SLE患者在1周内两次接受同种异体UC-MSC静脉注射。
结果显示SLE疾病活动指数 (SLEDAI) 评分在1、3、6、9和12个月的随访中显著下降。此外，在1个月的随访中发现血清白蛋白水平有所改善，并维持至12个月，之后下降。这表明疾病可能复发，因此应考虑在6个月后重复UC-MSC输注。
19、间充质干细胞治疗移植物抗宿主病
移植物抗宿主病 (GVHD) 是异体移植后发生的一种自身免疫性疾病，会危及生命。当移植物将身体视为外来物并开始攻击它时，就会发生GVHD，从而给患者带来并发症。如果供体和患者的组织和细胞匹配程度较高，则发生GVHD的可能性较小。
目前尚无有效治疗GVHD的方法，但MSC的临床试验已显示出良好的结果。一项研究对9名接受异基因骨髓移植后出现GVHD的患者施用了BM-MSC。其中5名患者接受了单剂量MSC，而其他患者接受了2-6次剂量。在第14天和第28天测量了这种疗法的效果。
56%的患者在第一次给药后获得GVHD（部分或完全）缓解，44%的患者在给药所有剂量后获得缓解。长期（随访4-8年）MSC疗法没有显著副作用。
结论
由于间充质干细胞具有多向分化、增殖能力、分泌因子以及从不同身体部位分离相对容易的特点，因此可应用于多种情况。
此外，人们正在积极努力优化间充质干细胞给药和疾病治疗技术。许多临床试验使用了不同的间充质干细胞剂量，比较了不同来源的间充质干细胞的有效性，使用了间充质干细胞的外泌体代替实际细胞，并将间充质干细胞与其他物质/细胞结合。
虽然这篇综述论文重点关注损害肌肉骨骼、神经、心血管和免疫系统的疾病，但间充质干细胞的临床试验并不局限于这四个系统，它们正在更多领域进行测试。因此，再生医学需要进一步研究间充质干细胞是否能有效治疗疾病/障碍。
主要参考资料：Maldonado, V.V., Patel, N.H., Smith, E.E. et al. Clinical utility of mesenchymal stem/stromal cells in regenerative medicine and cellular therapy. J Biol Eng 17, 44 (2023). https://doi.org/10.1186/s13036-023-00361-9
免责说明：本文仅用于传播科普知识，分享行业观点，不构成任何临床诊断建议！杭吉干细胞所发布的信息不能替代医生或药剂师的专业建议。如有版权等疑问，请随时联系我。
浙公网安备 33010202002429号
官方微信公众号
