间充质干细胞是如何分化的？与微环境有什么联系和作用？

导语：间充质干细胞（MSCs）来源广泛，具有多向分化能力，在免疫调节、造血、组织修复等过程中发挥重要作用。细胞微环境通常指细胞间基质、其他细胞、细胞因子和体液成分，也是细胞相互作用的场所。本文将讨论微环境中间充质干细胞分化特点及其微环境的特点。

本文将介绍间充质干细胞是如何分化的以及间充质干细胞与微环境有什么联系和作用。

间充质干细胞是如何分化的

成骨分化

生理条件下，微环境可以支持间充质干细胞并决定其命运。在小鼠口腔组织中，Runx2 ⁺微环境细胞位于颈环的外侧边缘。这些细胞通过IGF-2信号维持门牙间充质组织的稳定性。Runx2基因可以编码转录因子，这些转录因子在骨和门牙的早期发育中非常重要。

研究发现，Runx2在门牙近端区域的Gli1 ⁺细胞亚群中表达，Runx2的缺失会损害小鼠门牙的生长速度。当小鼠牙髓间充质干细胞分化为成牙本质细胞和牙髓细胞时，Runx2 ⁺微环境细胞的位置没有发生变化。

IGF1 是骨基质中含量最丰富的生长因子之一，可通过 mTOR 通路促进骨髓间充质干细胞的成骨分化。此外，雌激素可与其 α 和/或 β 受体结合，通过激活 p38 MAPKs/NF-κB 和 BMPs/WNT/β-catenin 信号通路诱导骨髓间充质干细胞的成骨分化。

软骨发生分化

间充质干细胞分化为软骨细胞需要各种启动子和抑制剂。微环境含有可溶性细胞因子、附近细胞、周围基质和物理刺激，所有这些都在决定间充质干细胞的细胞命运和软骨形成分化中起着至关重要的作用。例如，最低水平的 Wnt 信号活性是间充质干细胞软骨形成所必需的。软骨形成需要该通路的轻度激活，因为 Wnt 信号的过度表达会对软骨形成分化产生有害影响。

此外，TGFβ 是骨髓微环境中最丰富的生长因子，主要来源于骨基质降解和活化的 T 细胞。它通过 SMAD 或 p38 通路稳定 SOX9，促进骨髓间充质干细胞软骨形成。 IL-6 可通过激活 ERK1/2 削弱 MSCs 产生软骨细胞的能力，并使它们处于未分化状态 。

微环境与间充质干细胞的联系

微环境和间充质干细胞老化

衰老微环境对间充质干细胞的功能有不利影响。它通过衰老相关分泌表型 (SASP)、源自衰老细胞的细胞外囊泡和细胞与细胞之间的接触影响间充质干细胞。

衰老细胞可以分泌生物活性因子。这些因子包括促炎细胞因子、趋化因子、生长调节剂、蛋白酶，这些因子被称为 SASP。至于 SASP，它包含许多与衰老相关的元素。这些元素影响间充质干细胞的功能，包括增殖、克隆形成、分化、免疫特性、端粒酶活性、细胞迁移和粘附。

例如，SASP 可以创建主要由 NF-κB 信号传导介导的慢性炎症微环境，从而导致 间充质干细胞功能障碍和异常重塑。作为一种趋化因子，与衰老相关的胰岛素样生长因子结合蛋白 4 和 7 可直接诱导间充质干细胞中的衰老表型。

与衰老相关的细胞外囊泡分泌增加可诱导邻近细胞衰老。随着年龄的增长，衰老细胞衍生的 microRNA-183-5p 可诱导间充质干细胞衰老。随着年龄的增长，细胞外囊泡中的超长链 C24:1 神经酰胺会增加，这些囊泡可诱导间充质干细胞衰老。

缺氧微环境和间充质干细胞

缺氧微环境在保持未分化 间充质干细胞表型方面起着至关重要的作用。它有助于间充质干细胞保持静止状态并具有必要的自我更新率。此外，缺氧诱导因子 (HIF) 充当缺氧微环境的分子调节器，以控制间充质干细胞的分化和存活。

骨髓间充质干细胞常处于缺氧微环境中，缺氧在诱导成骨分化、增加趋化迁移中起重要作用。对于脐带间充质干细胞，缺氧微环境通过HIF-1促进其增殖，骨髓间充质干细胞的耗氧率降低约3倍。与常氧条件下的间充质干细胞相比，间充质干细胞的分化较少。在缺氧微环境中，间充质干细胞的细胞核较大且复杂性较低，核仁较丰富，核/胞质指数较高，而细胞大小与常氧条件下的间充质干细胞相似。

缺氧微环境也能调节人牙龈间充质干细胞的免疫反应。Fas-FasL通路介导多种细胞凋亡。IL-10将细胞因子转化为抗炎介质。在人牙龈MSCs中，12～24小时2%缺氧处理可增加IL-10的产生和FasL的表达。FasL的较高表达水平增强了对外周血单核细胞增殖的抑制作用。

缺氧预处理是优化间充质干细胞再生和治疗潜力的理想方法。然而，如果氧浓度过低或缺氧时间过长，骨髓间充质干细胞的功能可能会丧失。此外，缺氧培养的牙龈MSCs干细胞相关基因NANOG和神经营养因子VEGF和IGF1的表达增加。

对于脂肪组织来源的间充质干细胞，缺氧可增强其再生潜能，且不会影响其免疫调节作用。此外，5% O ₂可显著增强脂肪组织来源的间充质干细胞的肌腱分化，并激活其 VEGF 表达。此外，HIF1α 表达增加，从而增加 COL2A1 和聚集蛋白聚糖表达。

不同氧浓度对脂肪组织来源的间充质干细胞有不同的影响。2% O ₂ 可增加其增殖、活力、可溶性因子分泌，且肿瘤发生和遗传不稳定性风险较低。研究发现，在不同氧浓度下，脂肪组织来源的 MSCs 的三系分化潜能不同。研究发现，1% O ₂和 1.5% O ₂可维持脂肪组织来源的间充质干细胞的脂肪形成、成骨和软骨形成分化。研究发现，2% O ₂和 5% O ₂可增加其软骨形成，同时减少其脂肪形成和成骨。

间充质干细胞与疾病微环境的相互作用

肿瘤微环境与间充质干细胞的相互作用

在肿瘤微环境中，与正常间充质干细胞相比，癌症相关间充质干细胞分化为癌相关成纤维细胞的能力更强 。癌相关成纤维细胞的促肿瘤发生功能包括增强肿瘤细胞侵袭、通过 Hedgehog 信号增强上皮-间质转化、促进迁移和转移以及增强化疗耐药性

肿瘤细胞可以分泌可溶性因子促进间充质干细胞迁移到肿瘤部位。聚集在肿瘤细胞附近的间充质干细胞分化为更成熟的间充质干细胞，然后这些MSCs的表型和基因表达发生变化。间充质干细胞被募集到肿瘤微环境后，可以增强肿瘤细胞的转移潜能。此外，这些间充质干细胞通过分泌VEGF促进肿瘤部位新血管的形成。

类风湿性关节炎中炎症微环境与间充质干细胞的相互作用

从类风湿关节炎患者中提取的间充质干细胞在体外具有显著的免疫抑制作用，例如抑制 T 淋巴细胞。然而，类风湿关节炎的关节微环境降低了间充质干细胞调节免疫反应的效率。类风湿关节炎炎症微环境中的滑膜间充质干细胞可通过 TLR2 和 TLR4 诱导巨噬细胞转化为促炎表型。间充质干细胞可通过 IL-6、TSG-6、COX-2/PGE2 等多种机制抑制单核细胞向树突状细胞分化。

椎间盘退变中微环境与间充质干细胞的相互作用

移植的间充质干细胞能够刺激细胞外基质蛋白的生成，将退变的椎间盘恢复到正常状态，这些蛋白构成了核髓细胞（通常位于髓核内的软骨细胞样圆形细胞）。间充质干细胞能够分化为核髓细胞样表型。

肺纤维化中微环境与间充质干细胞的相互作用

在肺纤维化过程中，Gli1 ⁺ 间充质干细胞通过上调 Hh 信号抑制气道祖细胞微环境中 BMP 的激活。在纤维修复过程中，近端支气管/气道上皮细胞可能在远端肺中出现异位，其特征是 KRT5 ⁺基底细胞沿纤维瘢痕排列在肺泡上形成含气囊 。化生 KRT5 ⁺细胞的存在与疾病严重程度增加和生存率降低有关。

结论

间充质干细胞与微环境虽各具特色，但在使用的身体部位和功能上却息息相关。间充质干细胞通过不同方式影响其微环境，如免疫调节、造血支持和组织再生。微环境也调节间充质干细胞的分化、增殖和功能。在病理微环境中，间充质干细胞可能会加重或缓解病情。

此外，改变微环境可能会对间充质干细胞治疗和疾病进展产生好或坏的影响。随着对其功能、组成、部位在相关病理过程中变化的进一步研究，疾病发生、发展的机制将更加清晰，并产生更多的创新治疗方法。

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