细胞疗法有望成为阿尔茨海默病的下一个治疗前沿

阿尔茨海默病 (AD) 是一个日益严重的问题，影响了美国近700万人。2021年，AD是65岁及以上人群第五大死亡原因。¹

2023年之前，AD研究领域已经停滞了10年，直到FDA批准了备受争议的抗淀粉样蛋白疗法aducanumab（Aduhelm）。

抗淀粉样蛋白疗法的兴起

Aducanumab在作为批准依据的2项关键试验中，只有1项达到了减缓AD进展的主要终点，此后已被其制造商Biogen撤出市场^。2,3

“大家都很清楚，对于小分子药物，甚至我们现在的一些生物疗法，阿尔茨海默症和帕金森病 (PD) 的试验往往非常令人失望，因此基因疗法有望发挥作用……这是一个非常丰富、有前途的领域，”临床研究服务机构Precision for Medicine的首席科学官Deborah Phippard博士告诉CGTLive®。

另外两种抗淀粉样蛋白疗法 donanemab 和 lecanemab（Leqembi；Eisai）在随后的几年中也获得了批准，疗效更为显著，但一些研究也转向了细胞和基因疗法的开发，其更高目标是实现更显著的减缓进展甚至有效阻止进展^。4

研究NK细胞治疗阿尔茨海默病

虽然目前还没有研究细胞或基因疗法的研究能够评估疗效，但目前有几种有希望的疗法正在进行2期试验。其中一种疗法是SNK01 (NKGen)，它是一种自然杀伤 (NK) 细胞疗法，由未经基因改造但具有增强的细胞毒性和激活受体表达的自体NK细胞组成。该疗法也正在研究用于治疗PD的潜在疗效，FDA已批准该疗法于2024年5月进入2期试验。⁵

“在我们所有的癌症试验、阿尔茨海默氏症试验和同情用药试验中，我已经为近100名患者使用了该药物，而且我们根本没有看到任何与治疗相关的副作用。与许多细胞疗法不同，该疗法不需要预处理，而在许多细胞疗法中，你必须进行一些淋巴细胞清除或某种低剂量化疗，甚至一些细胞因子支持。我们不需要做任何预处理，因为它是你自己的自然杀伤细胞，没有经过基因改造。

所以，这是一种非常简单的门诊输注。我们发现，到目前为止，我们的患者对[SNK01]的耐受性非常好，没有任何副作用，”NKGen 董事长兼首席执行官医学博士Paul Y. Song告诉CGTLive。

NKGen最近在7月28日至8月1日于宾夕法尼亚州费城举行的2024年阿尔茨海默病协会国际会议 (AAIC) 上展示了SNK01对AD患者进行的1期ASK-AD试验 (NCT04678453) 的数据。⁶

数据来自11名入选者中的10名可评估参与者（5名男性，6名女性），平均年龄为79岁（范围：56-85 岁）。参与者每3周接受一次静脉注射SNK01，共进行4次治疗，采用3+3剂量递增设计（1、2和4×10个细胞）。SNK01耐受性良好，未观察到与治疗相关的不良事件。⁶

在一项以安全性为重点的研究中，即使在较低剂量下（70%的参与者接受低剂量SNK01治疗），SNK01似乎也表现出一些临床活性。在第11周，即最后一次给药后1周，所有可评估受试者中有90%的综合AD综合评分 (ADCOMS) 得分稳定或改善（±0.1），60%的受试者脑脊液 (CSF) α-syn与基线值相比有所下降。在6名可评估参与者中的5名中，α-syn的减少与ADCOMS的稳定/减少相对应。⁶

在6名有可用数据的患者中，有5名患者的α-syn水平一直持续到第22周。第22周时，另一名参与者的脑脊液α-syn水平与基线相比有所下降。⁶

“我们发现，当我们测量细胞中某种受体时，它们需要这种受体才能让NK细胞进入大脑……当你一开始从患者身上提取细胞时，它们没有这种趋化因子受体。但在我们有机会对其进行处理后，我们发现这种趋化因子受体上调，这是NK细胞进入大脑所必需的。这是我们能够证明我们的NK细胞确实可以穿过血脑屏障并开始影响所有这些积极变化的方法之一，”宋说。

间充质干细胞疗法治疗阿尔茨海默病的早期疗效迹象

另一种有望治疗AD的细胞疗法是Longeveron的同种异体药物信号细胞疗法 (MSC) 产品Lomecel-B。该公司还在AAIC会议上展示了2期CLEAR-MIND试验 (NCT05233774) 的数据，一些疾病指标甚至有所改善。⁷

Longeveron 联合创始人、首席科学官兼董事长、迈阿密大学米勒医学院医学教授Joshua M. Hare医学博士、美国心脏病学会院士、美国心脏病学会院士 (FAHA) 告诉CGTLive：“一些认知评分有方向性的实际改善……不仅仅是下降速度减缓，而且实际上朝着积极的方向增加……现在还处于早期阶段，我们不想对此进行过多解读，但我们对此感到非常兴奋。

当然，我们将在下一次更大规模的研究中非常仔细地研究这一点，这项研究将以疗效终点为中心。”“如果我们有一种药物可以真正改善轻度AD患者的认知功能，那将是一个非常令人兴奋的结果，对受影响的患者及其家属具有非常大的临床意义。”

数据来自49名参与者：安慰剂组12名，低剂量组（1剂x2500万），低剂量多剂量组（4剂x2500万）13 名，高剂量多剂量组（4剂x1亿）11名。该疗法耐受性良好，在接受最多4次输注的参与者中未出现与 Lomecel-B相关的严重不良事件 (AE) 。⁷

接受治疗的参与者在综合阿尔茨海默病评分 (CADS)、简易精神状态检查 (MMSE)、蒙特利尔认知评估 (MoCA) 和AD合作量表-日常生活活动 (ADCS-ADL) 方面的得分高于接受安慰剂的参与者。具体来说，高剂量组参与者在ADCS-ADL方面的表现显著优于安慰剂组，MMSE有改善趋势，低剂量组参与者在MoCA方面的表现显著优于安慰剂组，39周时CADS有改善趋势。⁷

这些数据是在FDA授予快速通道和再生医学先进治疗 (RMAT) 资格后不久公布的。^{8 9}

“海马体是与AD结局密切相关的区域。海马体在疾病过程中会萎缩，而我们大大减缓了萎缩速度。这是一个非常令人兴奋的发现，此外，我们可以证明萎缩减缓与认知评分的临床改善相关。总而言之，这项小型研究的结果绝对超出了我们的预期，我们的结论是，我们将继续进行一项更大规模、更具临床依据的研究，作为下一步，”Hare说道。

正在开发的其他新型CGT计划

虽然SNK01和Lomecel-B是目前针对AD开发的一些最先进的项目，但还有许多其他新型疗法正在研究中。 (图）事实上，阿杜单抗的赞助商百健公司（Biogen）就有这样一个项目–针对tau的反义寡核苷酸（ASO）疗法BIIB080。 BIIB080最近也进入了2期临床试验，并已证明能安全地降低tau水平。

其他处于1期试验阶段的著名疗法包括AAV2-BDNF基因疗法，该疗法由加州大学圣地亚哥分校赞助，目前正在俄亥俄州立大学的一项试验（NCT05040217）中进行评估；以及再生生物医学公司的RB-ADSC，这是一种自体、Wnt激活的脂肪源性干细胞疗法，已于2024年4月对该试验（NCT05667649）的首位患者进行了治疗。

参考资料：

1. Alzheimer’s Disease Facts and Figures. Alzheimer’s Association. Webpage. 2024. https://www.alz.org/alzheimers-dementia/facts-figures#:~:text=in%20each%20state-,Quick%20facts,65%20and%20older%20in%202021
2. FDA’s Decision to Approve New Treatment for Alzheimer’s Disease. FDA. June 7, 20121. Accessed February 22, 2024. https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fdas-decision-approve-new-treatment-alzheimers-disease
3. Biogen to realign resources for Alzheimer’s disease franchise. News release. Biogen. January 31, 2024. Accessed February 22, 2024. https://finance.yahoo.com/news/biogen-realign-resources-alzheimers-disease-123000872.html
4. Lilly’s Kisunla™ (donanemab-azbt) Approved by the FDA for the Treatment of Early Symptomatic Alzheimer’s Disease. News Release. Eli Lilly. Published July 2, 2024. Accessed July 2, 2024. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-kisunlatm-donanemab-azbt-approved-fda-treatment-early
5.NKGen Biotech’s SNK01 NK Cell Therapy Cleared to Start Phase 2 Clinical Trial in Alzheimer’s Disease. News release. May 20, 2024. https://nkgenbiotech.com/nkgen-biotechs-snk01-nk-cell-therapy-cleared-to-start-phase-2-clinical-trial-in-alzheimers-disease/
6. Subjects treated with expanded non-genetically modified autologous Natural Killer cells (SNK01) show changes in CSF α-synuclein and in cognitive function. Presented at: 2024 Alzheimer’s Association International Conference; July 18 to August 1; Philadelphia, Pennsylvania.
7. Rash BG, Ramdas KN, Agafanova N, et al. The CLEAR MIND Study: Results from a Phase 2a Proof-of-Concept Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial of Lomecel-BTM in Mild Alzheimer’s Disease Dementia. Presented at: 2024 AAIC, July 28-August 2; Philadelphia, Pennsylvania.
8. Longeveron® Announces U.S. FDA Grants Fast Track Designation for Lomecel-B™ for the Treatment of Mild Alzheimer’s Disease. News release. Longevereon. July 17, 2024. https://investors.longeveron.com/news/News/news-details/2024/Longeveron-Announces-U.S.-FDA-Grants-Fast-Track-Designation-for-Lomecel-B-for-the-Treatment-of-Mild-Alzheimers-Disease/default.aspx
9. Longeveron® Announces U.S. FDA Grants Lomecel-B™ Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) Designation for the Treatment of Mild Alzheimer’s Disease. News release. July 10, 2024. https://investors.longeveron.com/news/News/news-details/2024/Longeveron-Announces-U.S.-FDA-Grants-Lomecel-BRegenerative-Medicine-Advanced-Therapy-RMAT-Designation-for-the-Treatment-of-Mild-Alzheimers-Disease/default.aspx
10. UCLH trial of world-first treatment for Alzheimer’s disease progresses into larger trial. News release. UCLH. April 17, 2024. https://www.uclh.nhs.uk/news/uclh-trial-world-first-treatment-alzheimers-disease-progresses-larger-trial
11. A Clinical Trial of AAV2-BDNF Gene Therapy in Early Alzheimer’s Disease and Mild Cognitive Impairment. Clinicaltrials.gov https://clinicaltrials.gov/study/NCT05040217?term=AAV2-BDNF&viewType=Table&rank=1
12. Regeneration Biomedical Doses First Patient in a First-in-Human Phase I Clinical Trial of Stem Cell Therapy delivered directly into the brain of Patients with Alzheimer’s Disease. News release. Regeneration Biomedical, Inc. April 23, 2024. Accessed April 27, 2024. https://www.globenewswire.com/news-release/2024/04/23/2867508/0/en/Regeneration-Biomedical-Doses-First-Patient-in-a-First-in-Human-Phase-I-Clinical-Trial-of-Stem-Cell-Therapy-delivered-directly-into-the-brain-of-Patients-with-Alzheimer-s-Disease.html

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