导读：近年来，干细胞凭借其高度自我更新能力及多向分化潜能成为生命科学研究热点。随着干细胞技术快速发展，干细胞移植已成为治疗许多疾病有效手段。 由于干细胞具迁移到损伤组织部位能力，及强大免疫抑制效果，目前干细胞疗法成为糖尿病肾病治疗研究方向被应用于全球各个国家的临床试验上。

糖尿病肾病（Diabetic nephropathy，DN）是由糖尿病引起的慢性肾病，是糖尿病最常见的微血管并发症之一。它是由于长时间的血糖升高对肾脏的血管等造成的损伤，引起的肾病。

糖尿病肾病的主要危害包括有害物质不能正常排出，而蛋白等有用的物质被排出，病情进展会导致严重的肾功能障碍或者是尿毒症。在所有进行透析的患者中约50%是糖尿病肾病患者

糖尿病肾病的发病机制及治疗意义

糖尿病肾病的发病是一个多因素、多步骤的复杂过程，涉及肾脏血流动力学异常、糖脂代谢紊乱、免疫炎症反应、氧化应激、肾脏细胞自噬异常以及遗传和表观遗传因素等多种病理生理机制。

其发病机制包括：⑴氧化应激损伤；⑵晚期糖基化终产物的堆积；⑶慢性炎症反应；⑷肾素—血管紧张素系统改变。DN组织学改变包括肾小球硬化、肾小管间质纤维化、小动脉玻璃样变等。 

传统干预方法包括控制血糖、血压，限制蛋白质摄入，维持水电解质及酸碱平衡等，其疗效多不理想，不能有效阻止患者病情进行性恶化，直至肾衰亡。临床上迫切需要找到一种干预DN安全有效新方法。

什么是间充质干细胞

间充质干细胞（MSC）又称间充质基质细胞。是一种多能干细胞，属于干细胞的一种类型。够分化为成骨细胞、脂肪细胞和成软骨细胞，由于其免疫调节潜力，也被用于细胞疗法研究。

尽管干细胞最初是从骨髓细胞中分离得到的，但现已从脂肪组织、羊水、皮肤、牙髓、肌肉、胎盘和脐带血以及脐带中成功分离和扩增。值得注意的是，不同来源的间充质干细胞在培养中显示出相似的间充质干细胞表面标志表达谱和相似的形态特征。

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干细胞治疗糖尿病肾病患者16例，能够有效控制血糖，改善肾功能

近期，Aldo and Cele Daccò罕见病临床研究中心牵头在欧洲三个地点开展了一项间充质干细胞治疗糖尿病肾病的安全性和初步疗效的临床研究。

方法：这项研究是一项随机、安慰剂对照的1b/2a期试验，旨在评估下一代骨髓衍生、抗CD362选择的同种异体间充质基质细胞 (ORBCEL-M) 对患有2型糖尿病和进行性糖尿病肾病的成年人的安全性、耐受性和初步疗效。

在欧洲三个地点，首批16名糖尿病肾病参与者的最低剂量组被随机分配 (3:1) 接受静脉输注ORBCEL-M (80×10⁶个细胞，n=12) 或安慰剂 (n=4)，并随访18个月。

试验的主要终点结果是评估ORBCEL-M接受者与安慰剂接受者相比，在早期（长达1个月）和晚期（2至18个月）随访期间，预定的细胞输注相关事件的数量和严重程度以及AE和意外严重AE的总数和频率。次要结果是评估ORBCEL-M与安慰剂相比在减缓糖尿病肾病进展方面的疗效。

结果

在16名随机参与者中，有14名按照方案完成了18个月的随访，而2名（均属于ORBCEL-M治疗组）的随访因 SAE导致死亡而提前结束（如下所述）。

1.安全监测

按照方案，所有随机参与者在研究治疗时健康状况稳定。16名参与者中有15名未发生对细胞或安慰剂输注的不良反应。因此，在输注期间和随后的8小时观察期内，体温、脉搏、呼吸频率、血压和血氧饱和度保持稳定。

一名接受安慰剂治疗的参与者在输注完成后不久出现中度支气管痉挛。在这种情况下，参与者在大约50分钟后经过适当的药物治疗后完全康复。输注时间和1个月随访期间没有发生其他不良反应。

2.对肾功能的影响

在糖尿病肾病患者中，mGFR和eGFR的下降明显通常指示肾功能的减退。

如图3所示，ORBCEL-M组和安慰剂组基线mGFR（按血浆碘海醇清除率计算）相当。两组的mGFR在18个月的随访期内均下降。

• 无论是通过CKD-EPI还是MDRD方程计算，ORBCEL-M组的eGFR平均变化量都明显小于安慰剂组（12个月时，CKD-EPI和MDRD分别为P=0.015和P=0.018；18个月时，分别为P=0.012和P=0.014）。
• 如图4所示，对于mGFR，与接受安慰剂组相比，接受细胞治疗组的年下降率在数值上较低（P=0.467）；
• 而对于 eGFR，ORBCEL-M治疗参与者的年下降率明显低于接受安慰剂治疗的参与者（CKD-EPI 和MDRDeGFR均为P=0.034）。

如图5所示，总结了试验随访期间UACR的趋势。如图所示，两组的UACR值在基线和6、12和18个月随访时差异很大。值得注意的是，接受细胞治疗的组的eGFR下降率较低。

3.对代谢参数和血压的影响

图6总结了两组基线和随访6、12和18个月后的血糖、糖化血红蛋白、血清总胆固醇、血清甘油三酯和血清 C 反应蛋白值，以及三个随访时间点相对于基线的平均变化。

如图所示，在整个试验过程中，两组的这些参数基本保持稳定，处于临床可接受的范围内，没有观察到差异。对血压参数和心率也进行了类似的观察。

4.对免疫和炎症参数的影响

16名参与者中有15名在所有预定的就诊中均检测出抗HLA I类和II类抗体呈阴性。

ORBCEL-M 和安慰剂接受者在1个月和12个月时B细胞频率存在微小但显著的差异。（图7C）

在整个随访过程中，两组之间的树突状细胞、总单核细胞和细胞毒性 NK 细胞的比例相似（图7，D-F）。

相比之下，在基线时两组的自然杀伤T细胞频率相似，但在整个输注后随访期间，ORBCEL-M治疗的参与者的自然杀伤T细胞频率显着降低（图7G）。

对总CD3+CD4⁺T细胞中调节性T细胞 (Tregs) 比例的分析表明，6个月时ORBCEL-M治疗参与者的比例明显较高（图8A ）。

此外，子分析表明，安慰剂治疗参与者的记忆性Tregs（定义为CD45RA ⁻ RO ⁺ ）的比例随时间下降，但 ORBCEL-M治疗参与者的比例保持稳定，与6个月和18个月时的比例有显著差异（图8B ）。

这在定义为Helios⁺CD95⁺HLA-DR⁻的记忆性Tregs亚群中尤为明显（图8C ）。

在整个试验过程中，两组的幼稚Tregs（定义为CD45RA⁺RO−Tregs）的比例保持相对较低（图8D）。

ORBCEL-M治疗组在整个试验期间保持稳定——非经典单核细胞在18个月时显著降低，中间单核细胞在12 和18个月时显著降低（图9 B和C）。

综上所述，研究结果表明，在试验中，静脉注射ORBCEL-M细胞疗法具有安全性和耐受性。与接受安慰剂的患者相比，接受细胞疗法的患者18个月内 eGFR（而非 mGFR）的下降速度明显较低。

干细胞治疗糖尿病肾病的临床研究进展

截止2024年8月30日，中国知网cnki.net网站上关于干细胞治疗糖尿病肾病的临床研究项目达到53项。

结论

本文报告的一项多点、随机、双盲、安慰剂对照NEPHSTROM试验的完整队列结果证明了单次输注80×10⁶ORBCEL-M的安全性和耐受性。

此外，我们的研究结果证实了这种基于MSC的细胞疗法产品使接受者对同种异体HLA敏感的可能性很低，并揭示了在18个月的干细胞输注后观察期内干细胞具有肾脏保护和免疫调节作用的初步证据。

这些结果以及对新的疾病调节疗法的持续需求，以保护患有进行性糖尿病肾病的患者的肾功能，支持在规模和力度适当的2b期研究中进一步研究ORBCEL-M。

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Perico, Norberto1; Remuzzi, Giuseppe1; Griffin, Matthew D.2; Cockwell, Paul3,4; Maxwell, Alexander P.5; Casiraghi, Federica1; Rubis, Nadia1; Peracchi, Tobia1; Villa, Alessandro1; Todeschini, Marta1; Carrara, Fabiola1; Magee, Bernadette A.6; Ruggenenti, Piero L.1,7; Rota, Stefano7; Cappelletti, Laura7; McInerney, Veronica2,8; Griffin, Tomás P.2; Islam, Md Nahidul2; Introna, Martino7; Pedrini, Olga7,9; Golay, Josée7; Finnerty, Andrew A.2,8,10; Smythe, Jon11; Fibbe, Willem E.12; Elliman, Stephen J.13; O’Brien, Timothy2;  for the NEPHSTROM Trial Consortium. Safety and Preliminary Efficacy of Mesenchymal Stromal Cell (ORBCEL-M) Therapy in Diabetic Kidney Disease: A Randomized Clinical Trial (NEPHSTROM). Journal of the American Society of Nephrology 34(10):p 1733-1751, October 2023. | DOI: 10.1681/ASN.0000000000000189

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