近日，福建医科大学福综临床学院联合联勤保障部队第900医院（福州总医院）器官移植研究所进行了一项骨髓间充质干细胞与单个核细胞联合治疗2型糖尿病：一项随访8年的随机对照研究，该研究结果发表在国际期刊杂志《Stem Cell Res Ther》上。

研究结果表明间充质干细胞（MSC）和骨髓单核细胞（MC）联合治疗可降低2型糖尿病患者的慢性糖尿病并发症的发生率，改善代谢控制，且副作用较小。

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糖尿病是一种严重的慢性疾病，影响着全球数百万人，预计到2030年全球人口将达到18亿。其中90%为2型糖尿病 (T2DM) ，并伴有大血管和微血管并发症等慢性并发症，而这些并发症仍然是导致死亡的主要原因。

传统降糖药几乎无法改善胰岛功能，而干细胞疗法等再生方法已显示出巨大的前景。研究已证明干细胞具有组织修复、再生和免疫调节等潜力，最近的临床试验显示干细胞可改善2型糖尿病患者的代谢控制和胰岛功能。

然而，患者很少能摆脱胰岛素依赖，因此需要调整细胞治疗方案。不同的研究采用了各种细胞类别，包括骨髓 (BM) 间充质干细胞 (MSC)、骨髓单核细胞 (MC) 和脐带间充质干细胞。

福建医科大学：联合多种细胞治疗2型糖尿病，可降低糖尿病并发症的发生率，改善代谢控制

根据我们的经验，不同类别细胞的组合也是可行的。此外，干细胞疗法改善慢性糖尿病并发症仅在动物实验中报告。

鉴于MSCs和干细胞治疗2型糖尿病方面的单独效果的初步发现令人鼓舞，本研究旨在探索两者联合使用的长期影响。通过评估8年期间的结果，我们力求确定MSCs和MCs的组合是否比单独使用MCs或标准疗法在改善代谢控制和减少慢性并发症方面具有更好的优势。

方法

2型糖尿病患者分为联合组（Dual MSC+MC，n=33）、单核细胞组（MC-Only，n=32）和对照组（Control，n=31）。所有组均接受胰岛素和二甲双胍治疗。Dual MSC+MC组另外接受MSC和MC输注，MC-Only组另外接受MC输注。患者随访8年。主要终点是1年时的C肽曲线下面积（Cp-AUC）。本研究已在clinicaltrial.gov注册（NCT01719640）。

结果

人口统计数据和基线特征：图中显示了患者选择、随机化和随访的流程图1。在筛选的132名患者中，96名符合条件并被随机分配。双MSC+MC组中的一名患者由于细胞生长停滞导致MSC培养失败而被排除在外。

共有96名患者入组，95名患者接受了预定的治疗，86名患者完成了随访。双MSC+MC组有33名患者入组，32名患者接受治疗，3名患者失访。仅MC组有32名患者入组，32名患者接受治疗，4名患者退出。对照组有31名患者入组并接受治疗，2名患者退出。双MSC+MC组中的一名患者由于细胞生长停滞导致MSC培养失败而被排除在外。

人口统计学数据和基线特征列于表中1三组患者的基线变量均无显著差异，且三组患者的血脂、血压、C反应蛋白均无差异（数据未显示）。

治疗益处

代谢控制：1年后， Dual MSC+MC组的C肽AUC增加了50.6%，MC-Only组的C肽AUC增加了32.8%，而对照组的C肽AUC减少了5.9%。Dual MSC+MC组的增幅明显高于MC-Only组。8年后，Dual MSC+MC组的增幅为19.2%，MC-Only组的增幅为5.9%，均高于对照组的-30.5%的降幅（图2）。

图2：双间质干细胞＋间充质干细胞组、纯间充质干细胞组和对照组在基线、6个月、1年和8年时（2A-B）的C肽AUC和血清胰岛素AUC。双MSC+MC组、纯MC组和对照组在基线、3、6和9个月、1年和8年期间的HbA1c、FBG、胰岛素剂量和空腹C-p（2C-F）。 

1年时，双MSC+MC组的胰岛素AUC增加了41.2%，MC-Only组的胰岛素AUC增加了23.0%，而对照组则减少了2.0%。双MSC+MC组的增幅也明显高于MC-Only组。8年后，双MSC+MC组的增幅为13.6%，MC-Only组的增幅为6.5%，而对照组则减少了15.5%（图2B)。

1年后，双MSC+MC组 (从8.6±1.1%到6.7±1.3%，与对照组相比) 和仅MC组 (从8.7±1.2%到7.3±1.2%，与对照组相比) 的HbA1c水平均显着改善，而对照组保持稳定 (从8.7±1.0%到8.4±1.2%)。到8年后，双MSC+MC组 (8.5±1.6%) 和仅MC组 (8.8±1.5%) 的HbA1c水平有所上升，但两者仍优于对照组，对照组明显恶化 (图2C)。

一年后，双MSC+MC组的FBG水平显著下降，MC-Only组的FBG水平也显著下降。对照组无显著变化。8年后，双MSC+MC组 (159.6± 34.6mg/dL) 和仅MC组 (164.7±32.2mg/dL) 的FBG水平有所升高，但两者仍显着低于对照组 (图2D)。

1年后，Dual MSC+MC组和MC-Only组的胰岛素剂量显着下降，而对照组的胰岛素剂量保持稳定。与MC-Only组不同，Dual MSC+MC组有三名患者实现了胰岛素独立。第8年后，两个治疗组的胰岛素剂量均恢复到基线水平，而对照组的胰岛素剂量显著增加（图2E)。

1年后，双MSC+MC组和仅MC组的空腹C肽水平显着升高，而对照组保持稳定。8年后，两个治疗组的水平均下降，但仍高于对照组（图2F)。

慢性糖尿病并发症：8年后，Dual MSC+MC组的大血管并发症发生率 (13.8%，4/29) 明显低于对照组 (44.8%，13/29，p =0.009)，而MC-Only组的发生率较低 (21.4%，6/28)，但无统计学意义 (图3A)。

对于微血管并发症，Dual MSC+MC组的发生率 (6.9%，2/29) 明显低于对照组 (31.0%，13/29)，而MC-Only组的发生率为14.3% (4/28，与对照组相比，p=0.234，图3A)。Dual MSC+MC组的DPN发病率为10.3%，而MC-Only组的DPN发病率为17.9%，均低于对照组（48.3%，图3）。

图3：双间质干细胞+MC组、纯MC组和对照组8年间大血管和微血管并发症、DNP、MI、心绞痛、中风、截肢、DN、DRP和增生性DRP的发生率。

不良事件：围手术期不良事件包括术中腹痛、穿刺点出血、发热及寒战。

Dual MSC+MC组和MC-Only组分别出现4例和3例腹痛，均未经干预而缓解。

Dual MSC+MC组和MC-Only组各有2例患者出现穿刺点出血，经局部加压缓解。

Dual MSC+MC组各有2例患者在术中输注和静脉输注后出现发热及寒战，对症处理后缓解。无1例术后急性胰腺炎发生。

1年内，Dual MSC+MC组出现2例中性粒细胞减少症，而其他两组均未出现。Dual MSC+MC、MC-Only组和Control组分别出现6、7和5例上呼吸道感染。1年内未报告严重低血糖发作。

8年随访中无死亡事件发生。MC-Only组和Control组分别发生1例肺癌和1例胃癌。Dual MSC+MC组无患者发生恶性肿瘤。

讨论

本研究进行联合细胞治疗的依据是MSCs可能减轻胰腺慢性炎症、促进内源性再生，而MCs可能有助于微环境血运重建，并支持MSCs的作用。

联合细胞疗法改善了2型糖尿病患者的代谢控制，包括1年时的HbA1c、FBG、胰岛素剂量和空腹cp。值得注意的是，双MSC+MC组的几名患者在1年时已经实现了胰岛素独立，提示改进的细胞疗法具有良好的应用前景。

本研究监测了干预相关的不良事件以及与MSC和MC输注相关的短期和长期不良事件。干预相关的不良事件包括短暂性腹痛和穿刺部位出血，且程度较轻。

MSC输注的短期不良事件主要为发烧和发冷，推测与MSC无关，但可能与培养基残留有关，培养基中可能含有过敏原和内毒素。很少有研究描述干细胞治疗糖尿病的长期不良事件。长期结果显示，双MSC+MC组的肿瘤发生率并未显著高于其他组。

结论

接受干细胞联合治疗的2型糖尿病患者8年评估结果显示，该治疗与长期改善代谢控制和降低慢性糖尿病并发症发生率相关。值得注意的是，该治疗是安全的，没有严重的长期问题。

参考资料：Wu Z, Huang S, Li S, Cai J, Huang L, Wu W, Chen J, Tan J. Bone marrow mesenchymal stem cell and mononuclear cell combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled study with 8-year follow-up. Stem Cell Res Ther. 2024 Sep 30;15(1):339. doi: 10.1186/s13287-024-03907-w. PMID: 39350270; PMCID: PMC11443831.

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