导读：基于间充质干细胞的多能分化、旁分泌功能、免疫调节作用和组织修复能力而被大规模应用于治疗糖尿病肾病的临床研究上。间充质干细胞和间充质干细胞外泌体已被证明通过促进组织修复、抑制纤维化和减少炎症在糖尿病肾病治疗研究中具有治疗作用，为糖尿病肾病患者带来新的希望。

糖尿病肾病（DKD）是糖尿病患者最常见的微血管并发症之一，近年来发病率持续上升。DKD导致肾脏组织损伤和功能衰退，加速肾脏衰老过程，最终可能发展为终末期肾病，严重影响患者的生活质量和预后。干细胞治疗作为一种新兴的治疗手段，为糖尿病肾病患者提供了新的治疗希望。

介绍

糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy, DKD）是糖尿病患者中一种常见的慢性并发症，它是由于长期的高血糖状态导致的肾脏结构和功能障碍。这种疾病最初表现为微量白蛋白尿，随后可能发展为临床显性蛋白尿，最终可能导致肾功能逐渐恶化，直至终末期肾病。

不幸的是，目前针对这种情况的临床治疗策略有限，并且常常产生不令人满意的结果。虽然药物治疗在一定程度上能够有效降低患者的血糖水平和保护肾脏功能，但长期使用这些药物可能会引起一系列不良反应，如低血压、高钾血症、肾功能进一步下降等，这些反应不利于患者的长期健康。并且传统药物治疗往往只能控制症状，而不能根本治愈糖尿病肾病，许多患者的病情仍会逐渐恶化。

至于肾移植因其捐献者稀缺、手术并发症、免疫抑制和排斥以及高昂的医疗费用限制了肾移植的普及和临床应用。

近年来，再生医学领域取得了重大进展，干细胞和仿生材料成为突出的研究领域。干细胞表现出多能分化潜力和无限增殖的能力。这些特性使它们能够修复受损组织、增强器官功能，因此通过移植治疗多种疾病具有重要前景。

本综述旨在全面总结使用来自不同来源的间充质干细胞和间充质干细胞外泌体治疗糖尿病肾病的科学发展，同时详细探索它们未来的治疗可能性。

4类间充质干细胞及其衍生的外泌体在糖尿病肾病中的作用

1. 间充质干细胞在糖尿病肾病中的机制作用

间充质干细胞对糖尿病肾病的保护作用主要体现在以下几个方面：

（1）改善肾功能，减轻病理损伤

（2）利用MSCs的抗炎特性和自噬调控能力

（3）MSCs在对抗肾脏纤维化过程中的作用。

1.1 脂肪间充质干细胞（ADSC）在糖尿病肾病中的应用

脂肪组织目前被认为是干细胞的理想来源，脂肪间充质干细胞（ADSC）是具有多向分化能力的干细胞，可在体内和体外分化为HLC。 

在一项研究中，Yu等人通过长期（24 周）重复多次静脉注射同种异体ADSC，发现ADSC对改善肾功能有积极作用，显著降低血清肌酐、血尿素氮和白蛋白与肌酐比率 (ACR) 水平，逆转肾小球硬化和小管间质纤维化等病理改变，同时改变组织纤维化标志物的表达水平。

这些结果是令人振奋的，因为它们表明脂肪间充质干细胞不仅可以改善糖尿病肾病症状，还可以解决潜在的病理机制。

在后续实验中，在糖尿病代谢环境（高葡萄糖、晚期糖基化终产物和脂多糖）中预处理并反复注射的 ADSC优于正常培养的ADSC，促进了胰腺恢复，从而改善了血糖稳态。^{【1】【2】}。

这为研究为自体ADSC治疗DKD提供了理论支持，也引发了对自体与同种异体ADSC治疗DKD的疗效比较的思考。值得进一步研究以评估不同来源ADSC的治疗潜力，并为DKD的个性化治疗提供更多依据。

1.2 骨髓间充质干细胞（BMSCs）在糖尿病肾病中的应用

骨髓间充质干细胞最主要和最典型的来源，BMSCs是具有高度自我更新能力和多向分化潜能的干细胞群。通过抑制肝脏中的自然杀伤T（NKT）细胞和抑制炎症信号发挥免疫调节作用。

一项研究揭示了BMSCs诱导分化为胰岛样细胞的潜力，并发现miR-124a可以促进这一过程。这表明BMSCs具有多向分化潜能，可以通过替代受损的胰腺β细胞来改善血糖控制。此外，他们发现BMSCs和miR-124a联合治疗可以抑制Notch信号通路，从而保护肾脏组织，抑制细胞凋亡这表明BMSCs也能通过旁分泌机制发挥肾脏保护作用。^【4】

近年来，线粒体（Mt）转移作为BMSCs治疗DKD的新机制受到广泛关注。

一项研究发现，BMSCs可以将线粒体输送到肾小球内皮细胞 (GEC)，改善肾脏和线粒体功能，减少肾小球基底膜纤维化和间质纤维化，并抑制氧化应激和炎症反应。这表明来自BMSCs的线粒体也可以保护肾小球内皮细胞并改善糖尿病肾病中的肾脏损伤。^【8】

BMSCs通过线粒体转移修复受损肾细胞的机制令人震惊。这种直接的细胞器转移方法绕过了细胞分化或旁分泌作用等复杂过程的限制，为细胞治疗领域开辟了新的方向。

1.3 脐带间充质干细胞（UCMSCs）在糖尿病肾病中的应用

脐带间充质干细胞是从脐带（UC）中分离得到的，获取简单，创伤小，不受原有疾病影响，免疫原性低。

研究表明，hUCMSC具有多能和多靶点治疗特性，使其成为治疗糖尿病肾病的有希望的候选药物。它们的治疗机制复杂多样，包括抑制氧化应激和细胞凋亡 ，减轻肾脏纤维化以及抑制炎症反应。hUCMSCs不仅能够直接修复受损的肾脏组织，还能调节机体的免疫环境和细胞信号通路，从而更有效地控制DKD的进展。

除了脐带细胞来源的差异，hUCMSCs不同剂量和给药途径对DKD治疗效果的影响也至关重要。

多项比较不同剂量hUCMSCs治疗DKD的研究显示，较高剂量可以更有效地改善肾功能，减少肾脏病理损伤^【9】。总之，本研究结果显示，hUCMSCs的治疗作用具有剂量依赖性，剂量越大疗效越显著、越持久，肾功能改善速度越快，症状缓解越明显。

这些研究表明对hUCMSCs进行预处理是增强其治疗效果的有效策略，为糖尿病肾病的治疗提供了新的思路和选择。

1.4 其他不同来源间充质干细胞（MSCs）在糖尿病肾病中的应用

除了前面提到的间充质干细胞来源，不同来源的MSC也显示出治疗DKD的潜力，为DKD的治疗提供了更多的选择。例如：

• 来自人脱落乳牙（SHED）的MSC具有增殖率高、易获取的特点。饶南泉的实验证明SHED治疗可以改善DKD大鼠的肾功能和肾脏病理，并抑制晚期糖基化终产物（AGE）诱导的上皮间质转化（EMT）^【10】
• 肾脏基质细胞（KSCs）作为肾脏特异性MSCs来源，在治疗DKD方面可能具有独特优势。Zeinab Rafiee等研究发现KSCs可通过抑制TGF-β/Smad通路的激活、上调miR-192，改善DKD大鼠肾功能，减轻肾脏病理损伤，预防肾脏纤维化。^【11】
• 胎盘来源的 MSCs (P-MSCs) 具有多向分化潜能和旁分泌功能，在DKD治疗中也显示出潜力。Han等人发现 P-MSCs可以通过增强SIRT1-PGC-1α-TFAM通路改善高糖介导的足细胞损伤并抑制PINK1/Parkin介导的线粒体自噬功能障碍^【12】

不同类型的MSC具有易获取、增殖率高、肾脏特异性或独特的旁分泌功能等优势，为DN治疗提供了更多的选择。

2. 间充质干细胞外泌体 (Exo) 在糖尿病肾病中的机制作用

间充质干细胞衍生的外泌体 (MSCs-Exo) 的潜在治疗机制通过以下方式缓解糖尿病肾病：

(1) 抑制氧化和炎症应激；

(2) 抑制细胞凋亡途径；

(3) 减轻纤维化同时促进增殖和迁移。

2.1 脂肪间充质干细胞衍生外泌体 (ADSCs-Exo) 在糖尿病肾病中的应用

近年来，ADSCs-Exo作为一种新型的细胞治疗策略，在DKD治疗中展现出巨大的潜力，引起了广泛关注。ADSCs-Exo可以通过多种途径保护足细胞和肾小管上皮细胞，减轻氧化应激和炎症反应，从而改善DKD症状。

足细胞损伤是DKD发病的关键环节，研究表明ADSCs-Exo可以通过多种途径保护足细胞，减轻DKD症状。

Yurui Duan等研究发现，ADSCs-Exo能够将miR-26a-5p转入足细胞，靶向TLR4，抑制NF-κB通路，下调血管内皮生长因子A （VEGFA），从而增强细胞活力，抑制细胞凋亡 ^【13】。

2.2 骨髓间充质干细胞衍生外泌体 (BMSCs-Exo) 在糖尿病肾病中的应用

BMSCs-Exo作为MSCs-Exo的另一种类型，也显示出治疗DKD的潜力。多项研究表明，BMSCs-Exo可通过调节细胞自噬、抑制纤维化、减轻炎症反应等途径改善DKD症状，而这些途径是通过其携带的miRNA及其对信号通路的调控来实现的。

例如，Nesrine Ebrahim及其同事发现BMSCs-Exo治疗可通过mTOR信号通路诱导自噬，显著增加肾脏组织中轻链3和Beclin-1的表达，同时显著降低mTOR表达水平，显著改善1型糖尿病肾炎的肾功能并修复病理损伤^【16】。

这些研究表明，BMSCs-Exo对自噬的调控作用与其携带的miRNA及其对信号通路的调控有关。通过调控自噬，BMSCs-Exo可以清除受损的细胞器和蛋白质，减轻细胞损伤，从而改善DKD症状。

2.3 脐带间充质干细胞衍生的外泌体 (UCMSCs-Exo) 在糖尿病肾病中的应用

hUCMSCs-Exo作为一种来源丰富、免疫原性较低的MSCs-Exo ，在DKD的治疗中表现出独特的优势，多项研究表明hUCMSCs-Exo可通过调节细胞周期、抑制肾脏纤维化、减轻炎症反应等多种途径改善DKD症状。

细胞周期失调是DN发病机制中的一个重要环节。研究表明，hUCMSCs-Exo可以通过调节细胞周期来改善DN症状。

Ling Zhong等研究发现，hUCMSCs-Exo中的miR-451a可以增强DN小鼠HK-2细胞的活力，减少其损伤，下调α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）并上调E-钙粘蛋白的表达，从而有助于重启受阻的细胞周期。 并且可以通过下调p15INK4b和p19INK4d来减轻肾脏纤维化，显著改善肾脏病理改变^【17】。

2.4 其他来源间充质干细胞的外泌体在糖尿病肾病中的应用

除了前面提到的MSCs来源的Exo，来自人尿液干细胞的外泌体（hUSCs-Exo）也具有治疗DKD的潜力。hUSCs是一类易于获取且具有多向分化潜能的干细胞，其衍生的外泌体在DKD治疗中表现出独特的优势。

据研究员介绍，hUSC-Exo治疗可潜在地减少1型糖尿病肾病的尿量和微量白蛋白尿排泄，抑制足细胞和TEC凋亡，下调caspase-3过表达，促进肾小球内皮细胞增殖^【18】。

Yu-Rui Duan及其同事发现HG刺激可抑制miR-16–5p并促进人类足细胞中VEGFA的表达。hUSC释放的 miR-16–5p 可保护足细胞，抑制VEGFA表达，并防止人类足细胞凋亡^【19】。

讨论

尽管MSCs、MSCs-Exo甚至整个再生医学在糖尿病肾病研究中取得了显着进步，并证明了对其他糖尿病并发症的治疗作用，仍存在许多挑战，需要进一步调查和验证。

本综述认为，目前干细胞移植治疗糖尿病肾病的技术迟迟未上市的原因有:

1. 许多干细胞治疗产品仍处于临床前研究或临床试验阶段，需要完成一系列临床试验来验证其安全性和有效性。
2. 干细胞治疗受到严格的法规和政策监管。例如，中国国家药品监督管理局发布了《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》，为干细胞相关产品临床试验提供技术指导。
3. 干细胞制剂的质量控制要求非常严格，包括细胞采集、分离、培养基的选择、细胞库的建立、细胞特性的检测等。
4. 即使干细胞治疗在临床试验中显示出潜力，也需要获得监管机构的审批才能上市。

因此，未来的研究需要集中在提高干细胞治疗的安全性、有效性和可及性，以实现其在临床上的广泛应用。

结论

本文总结了MSCs和MSCs-Exo在治疗糖尿病肾病方面作用的最新进展。这些进展主要基于不同的来源进行讨论。

间充质干细胞及其来源的外泌体在治疗糖尿病肾病方面具有巨大的潜力。MSC和MSCs-Exo能够通过促进组织修复、抑制纤维化和减少炎症在糖尿病肾病治疗中具有治疗作用。最近的研究强调了MSC和MSCs-Exo 的潜力，突出了它们在糖尿病肾病治疗中的广泛适用性。

未来的研究需要多学科合作，深入探究MSCs及其来源的外泌体在糖尿病肾病中的作用机制，解决当前研究面临的挑战，为糖尿病肾病患者的防治提供更可靠的新策略。

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【19】

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