帕金森病 (PD) 是第二大最常见的神经退行性疾病，其治疗目前被认为是一项具有挑战性的问题，因为它会导致严重的残疾、生活质量低下和死亡。

尽管先进的常规治疗干预取得了显著进展，但该疾病的全球负担几乎翻了一番，促使我们评估不同治疗方式的风险有效性。

根据患者的情况，每种方案都可以被视为最佳替代治疗方法。左旋多巴是治疗这种疾病最有效的药物，但处方左旋多巴与许多并发症有关，即多次“停药期”和治疗抵抗。通常与左旋多巴联合使用的其他药物也可能产生多种不良反应。因此，更符合人体生理学且对其他途径干扰最小的治疗方法值得研究。

治疗帕金森病的方案有那5大种？目前干细胞治疗帕金森病前景如何？

与传统疗法相比，帕金森病的新疗法（如新药、免疫调节方法、基因转移技术和干细胞疗法）取得了许多进步。在这些方法中，干细胞疗法是最有希望治疗神经退行性疾病的方法，已被用于减轻神经系统的解剖或功能缺陷。细胞替代方法和通过增加神经递质释放和诱导神经营养因子合成来保护受损神经元似乎能够控制帕金森病运动神经元缺陷的进展。

在本综述中，我们旨在讨论和比较先进疗法与新型干细胞疗法对帕金森病患者的效果。本文概述了潜在因素/条件，这可以使我们获得更实用、更成熟的治疗效果，具有更多优势且并发症更少。这可能是重新考虑帕金森病患者治疗蓝图的第一步。

1、常见的常规治疗和手术

传统治疗帕金森病方法包括药物干预和深部脑刺激手术（表1）。根据PD的分期，药物干预是最常见且得到认可的治疗策略。

维持、调整或改变治疗方法，或添加其他治疗方法，取决于每个随访阶段的三个评估。为了在控制症状的基础上保持最佳疗效，并将不良反应风险降至最低，需要考虑以下几点：

• 根据发病年龄、症状严重程度（运动、非运动）、生活方式和合并症开始最合适的治疗，
• 评估治疗对目标症状的疗效及其不良反应，
• 疾病进展状态：Hoehn和Yahr量表（I和II期=早期，III期=中期，VI和V期=晚期）。

然而，随着病程的延长，各种非运动症状的发展越来越限制目前的药物治疗。由于帕金森病的逐渐进展，治疗效果会降低，并且可能出现不良反应。因此，开始治疗的患者的临床表现包括帕金森病症状和疾病各个阶段治疗的不良反应。

由于患者的原发病情况对于优化治疗非常重要，我们决定根据PD的严重程度和用药持续时间来评估治疗方法。在PD的早期和中期阶段，治疗目标分别是延缓疾病进展和改善对多巴胺能药物有反应的症状。

在本节中，我们将讨论常见的常规方法的疗效和不良反应。这些方法最重要的方面是，从理论上讲，患者不遵守治疗会导致脉动性多巴胺能激活以及运动波动。图（1) 代表PD的临床方法。

2、多巴胺供给常规疗法

左旋多巴、多巴胺激动剂和MAOBI的组合是PD对症治疗最常用的药物干预措施。左旋多巴穿过血脑屏障 (BBB) 并在中枢神经系统 (CNS) 中转化为多巴胺，激活中枢和外周多巴胺受体（图2) 。

左旋多巴与外周脱羧酶抑制剂联合使用，对PD的运动和非运动表现均有显著的治疗效果。这是通过阻止外周转化为多巴胺、保持其浓度和维持、减少其不良反应并提高其生物利用度来实现的。

儿茶酚甲基转移酶抑制剂：儿茶酚-o-甲基转移酶 (COMT) 抑制剂（恩他卡朋、托卡朋和阿匹卡朋）通常与多巴胺激动剂联合使用，作为晚期帕金森病的首选辅助疗法。

这类药物可阻止左旋多巴的正常-O-甲基化转化为其代谢物3-OMD，从而增加左旋多巴在大脑中转化为多巴胺的可用性。除了所有优点和通常耐受性良好之外，它们还可能引起恶心、体位性低血压、腹泻和尿液呈橙色，以及加重左旋多巴相关的运动障碍（图2)。L-多巴与COMT抑制剂联合使用可降低L-多巴相关运动并发症的概率。

单胺氧化酶B型抑制剂：患有轻度运动障碍的早期PD患者可能受益于单胺氧化酶B型抑制剂（MAO-B抑制剂；雷沙吉兰，司来吉兰）单药治疗。

尽管这些MAOI最常用于早期和轻度PD患者，但它们对患有左旋多巴相关运动问题的晚期PD患者也有益处。MAO-B抑制剂通过抑制多巴胺分解来增加纹状体内多巴胺能活性，使其能够作用于多巴胺能受体（图2）。

深部脑刺激：深部脑刺激 (DBS) 是一种外科手术，它不仅可用于治疗PD ，还可通过在大脑的目标区域立体定向植入电极来治疗其他神经和神经精神疾病。DBS治疗PD的适应症是药物治疗无效或反应不足。

多项研究表明，接受DBS治疗的患者运动症状显著减轻，日常功能和生活质量得到改。对八项RCT的荟萃分析揭示了接受治疗的患者中最佳药物治疗 (BMT)与DBS的结果。DBS显著降低了早期PD患者的左旋多巴等效剂量 (LED) 评分（晚期PD患者无差异），改善了运动表现，提高了患者的生活质量。然而，DBS比BMT有更显著的不良反应。

基于生物材料科学的帕金森病创新疗法，传统疗法与再生疗法之间的桥梁

生物材料是一个新兴领域，目前的定义是“任何与活组织相互作用并发挥特定功能而不会产生不良影响的材料（药物除外）”。生物材料的安全性和功能性与生物相容性和生物功能性的最佳能力直接相关，以防止随后的排斥或刺激。生物材料在再生医学和医疗器械领域发挥着关键作用。

水凝胶是一种高度水合的聚合物网络，是一种常见的生物材料产品。先前的研究评估了水凝胶作为药物或细胞载体在特定治疗目的中的作用。

水凝胶最吸引人的地方在于它能够构建模拟神经通路的新结构，正如2018年的一份报告所证明的那样。这项研究表明，将胚胎干细胞衍生的多巴胺能神经元封装在水凝胶微柱中可能会重现神经元的轴突投射。

另一方面，血脑屏障与药物通过相互作用，导致需要增加药物剂量以达到治疗目标，从而导致不良事件增多。纳米技术涉及纳米级材料的使用，可能有助于推进神经退行性疾病的治疗。

3、免疫治疗干预

目前正在开发针对PD的免疫治疗方法，通过使用针对这些蛋白质的抗体来防止细胞间传播和细胞外形式的α-突触核蛋白的异常聚集。这些策略基于这样的假设：α-突触核蛋白聚集可激活小胶质细胞并促进神经炎症，这两者都是导致多巴胺能神经元逐渐退化的潜在因素。

在PD中应用免疫治疗干预的主要重点是建立一个改变疾病进展的治疗窗口。主动免疫疗法包括疫苗接种和主动抗体疗法，可诱导体液反应和长期生理性靶向蛋白质消除，而无需频繁或长期服药。该技术适用于避免基于蛋白质聚集的神经退行性疾病，如PD，并且理论上可以提供对蛋白质病的长期保护。因此，正在进行主动免疫治疗的临床试验研究，其目标如下：

• 免疫系统重新编程和准备对抗蛋白质聚集；
• 实现足够数量的抗体穿过BBB（另一方面，有几种方法可以设计体外抗体，用于提供被动免疫。

总的来说，鉴于目前已有几篇关于炎症状态对PD进展影响的论文，使用这种治疗方法可以有效防止病情进展并最大限度地减少其他药物的副作用。

4、基于基因治疗的新方法

基因治疗的主要目的是恢复因神经退行性疾病而丧失的运动回路。基因治疗的三个主要策略是：

• 修改运动通路：通过在运动回路中传递基因，可产生与DBS类似的效果；
• 合成多巴胺：为组织（尤其是壳核）提供所需的多巴胺；
• 改善病情：为提高神经细胞的存活率和功能以及防止病情进展提供生长因子。腺相关病毒 (AAV) 和慢病毒载体 (LV) 是运输基因治疗产物的常见病毒载体。

根据尸检研究，AAV可导致PD患者基因长期（超过10年）持续表达，而黄斑变性患者基因LV表达可持续超过4年。AAV更适合用于试验，而LV主要用于两项多巴胺合成研究。

综上所述，基因疗法正迅速成为治疗多种神经退行性疾病的有前途的治疗方法。在临床研究中，基因疗法耐受性良好，并显示出长期有效性。已经进行了多项临床研究，以恢复多巴胺合成、增加营养因子产生、改善溶酶体功能或改变基底神经节不同功能节点之间的相互作用。

5、干细胞治疗帕金森病的方法

细胞治疗干预的主要目标是设计和开发能够再生/恢复因衰老、受伤和疾病而丧失的器官功能的细胞和组织。

与传统疗法相比，多巴胺需要一种更优越的、以生理为重点的输送系统，因此可以考虑将细胞疗法作为替代疗法或综合疗法。

近几十年来，以人类干细胞为基础的疗法不断发展，以克服现有多巴胺药物的局限性。干细胞疗法可以替代局部受损或功能失调的细胞。多能干细胞产生的多巴胺能祖细胞神经元可能是治疗神经退行性疾病的潜在合适候选细胞。在此，我们讨论了在治疗帕金森病方面最突出的细胞类型。

胎儿腹侧中脑 (FVM) 组织

胎儿腹侧中脑细胞 (FVMC) 是第一种用于干细胞疗法的细胞。欧洲和美国对胎儿腹侧中脑细胞的临床评估显示，移植后18年，PD并发症得到中等程度消除，运动症状逐渐改善，病情得到明显改善。

2001年，Freed等人对19名PD患者进行了FVMC移植，FVMC移植的临床结果差异很大，年轻患者的临床改善更为显著。总体而言，此类移植的最佳治疗效果出现在60岁以下患者中。然而，获取胎儿组织的伦理和后勤挑战、组织内细胞异质性、不同的治疗结果以及提取过程中细胞污染的可能性是使FVMC移植具有挑战性的主要因素。

正在进行的临床试验TRANSEURO是一项大型多中心研究，于2012年启动。11名早期PD年轻患者接受了移植，并在移植后进行了3年的随访。长期随访的最大挑战是让患者长期参与研究、更换主要研究者和研究人员、移植细胞的质量和异质性差异以及使用不同的手术方式。这些变量可能导致随访数据效度丧失、试验失败和不同的结果。

间充质干细胞

间充质干细胞 (MSC) 易于分化为多个方向，易于从各种组织中提取，并通过各种给药途径快速迁移到人体受损部位。这些干细胞通过分泌必需的生物因子如胶质细胞源性神经营养因子 (GDNF) 发挥神经保护作用。

自体间充质干细胞已用于治疗脑卒中、多发性硬化症和脑瘫患者。已对PD患者进行了鞘内、动脉内、脑内或静脉内MSC治疗。

在PD动物模型中观察到运动症状减轻、多巴胺和其他神经递质替换以及病情进展减缓，这些令人鼓舞的结果促使人们设计了针对PD患者的类似临床试验。与FVM相比，获取MSC面临的伦理挑战较少，但这些细胞的群体是异质性的。此外，临床级细胞总数不足，需要更多代次（表2)。

神经干细胞

神经系统中的成体神经发生由一些被称为神经干细胞 (NSC) 的细胞支持。神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞都可以从NSC中提取。尽管NSC局限于大脑的特定区域，但其他几个大脑区域也会在受到损伤或病理改变时被激活，并表现出不同程度的反应性神经发生。

目前正在使用各种方法在不同阶段开展多项临床试验。这项研究的结果可以更准确地了解使用这些细胞治疗PD的可能性。

多能干细胞衍生的神经元祖细胞

人类胚胎干细胞：人类胚胎干细胞具有在体外自发分化的能力，可以产生多巴胺能神经元祖细胞。利用新的多巴胺能神经元分化方案和多巴胺能标志物的诱导，临床前研究发现PD表现得到显著改善。干细胞疗法的局限性在于无法控制移植细胞的成熟和细胞异质性，从而干扰治疗结果。

2001年伦理挑战撤销后，正在进行的项目包括开发GMP临床级 hESC 衍生的多巴胺能神经元，旨在纯化A9多巴胺能祖细胞产品并开展进一步的临床试验。欧洲的STEM-PD、NYSTEM和中国科学院（NCT03119636）目前正在进行基于hESC衍生的多巴胺能神经元祖细胞的临床试验。

诱导性多能干细胞：2006年，人类成纤维细胞通过c-Myc、Oct3/4、Klf4和SOX2四种标记物成功重编程为多能细胞系，掀起了再生医学的一场革命。这些诱导性多能干细胞可从皮肤成纤维细胞、外周血单核细胞和脐带间充质细胞中获得，无需同种异体反应和伦理问题。

由于分化技术的进步，更多的中脑多巴胺能神经元可从hESC或iPSC中获得。PD动物模型中令人满意的治疗结果表明这些干细胞在PD治疗中具有更高的治疗潜力。

图 (3) 阐述了PD细胞疗法的不同来源。

帕金森病常见常规疗法和基于生物材料科学的新型疗法的风险-有效性评估

如上所述，PD有三种不同的表现，即僵硬、静止性震颤和运动迟缓，所有这些症状都与后壳核（纹状体运动区）多巴胺缺乏密切相关。此外，非多巴胺能神经变性，如去甲肾上腺素能、胆碱能、血清素能和GABA能神经变性，会增加非运动表现的患病率，例如认知障碍、睡眠障碍和自主神经失调，与运动特征相比，这些表现不易受多巴胺能治疗。

目前已提出了几种方法来改善患者在疾病不同阶段的症状。先进的方法可能会改进传统疗法的局限性或改变药物的给药方式，从而开发出新的治疗方式。

传统策略的治疗效果不容否认，特别是在减轻运动症状方面。尽管约有一半的患者在左旋多巴治疗后4-6年会出现左旋多巴诱发的运动障碍，但口服左旋多巴仍然是治疗PD的初始金标准和最有效的药物。由于上述并发症，建议较年轻且有较早运动并发症的患者使用MAO-B抑制剂或多巴胺激动剂治疗，并在需要时尽快使用左旋多巴。

因此，如前所述，这些传统药物在治疗PD患者方面都有局限性，并且副作用很大。如表8所示，该数据由具有相同终点和测量技术的试验编制而成，阿扑吗啡的不良反应发生率高于其他具有与左旋多巴肠凝胶同等疗效的常规治疗。

对于使用hESC，同种异体反应是最大的障碍，因为它会导致宿主的免疫反应，而患者必须忍受严重的免疫抑制疗法才能保证细胞移植被接受。因此，宿主对移植细胞的反应是这些变量中最基本的。几项基于FVM细胞的研究证实，炎症微环境会诱导细胞死亡和分化障碍。

研究表明，年轻患者、移植前左旋多巴反应较强的患者以及神经丢失局限于壳核的患者移植后预后较好。因此，创新技术（特别是基于干细胞的帕金森病治疗）的良好结果可能使其在疾病早期阶段得到更成功的应用，或者在传统药物治疗失败的情况下可以取代联合治疗。

然而，还有很长的路要走；该领域的商业投资可以加速正在进行的临床试验的进展。

结论

总而言之，根据本研究讨论的新技术，下一代技术可能是原位药物剂量设定、无需移植方式的细胞原位重编程以及用原位药剂替代运输的基因和蛋白质。由于所有治疗方式都力求更接近原位环境，前面提到的方式可以最大限度地减少伦理、实践和免疫学挑战。

然而，必须开展更多关于干细胞和基因治疗的临床研究，并与各种治疗策略进行比较，以更可靠地根据每位患者的独特情况确定最佳治疗方法。图（4) 介绍了用于治疗PD的创新细胞治疗方法的时间表。

参考资料：Salahi S, Mousavi MA, Azizi G, Hossein-Khannazer N, Vosough M. Stem Cell-based and Advanced Therapeutic Modalities for Parkinson’s Disease: A Risk-effectiveness Patient-centered Analysis. Curr Neuropharmacol. 2022 Nov 15;20(12):2320-2345. doi: 10.2174/1570159X20666220201100238. PMID: 35105291; PMCID: PMC9890289.

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