概述：本文对急性肾损伤的发病机制以及间充质干细胞治疗急性肾损伤的机制进行总结。间充质干细胞能通过向损伤部位的迁移定植、免疫调节、促进线粒体功能恢复和分泌细胞外囊泡等机制来发挥治疗急性肾损伤的作用。

急性肾损伤（Acute Kidney Injury, AKI）是指在短时间内肾功能迅速下降的临床综合征。根据国际肾脏病学会（KDIGO）的定义，AKI可以通过以下任一标准来诊断：

• 在48小时内血清肌酐（Serum Creatinine, SCr）上升≥0.3毫克/分升（mg/dL）；
• 或肾功能损害发生在7天以内，SCr上升至大于等于基础值的1.5倍；
• 或尿量＜0.5毫升/千克体重/小时（mL/kg/h），持续6小时。

传统方法治疗急性肾损伤的缺点

尽管急性肾损伤对经济和健康产生了深远的影响，但该病患者的管理却进展甚微，过去45年来，医疗手段也没有发生显著变化 。急性肾损伤（AKI）的传统治疗方法主要包括药物治疗、液体管理、血液净化技术（如血液透析和连续性肾脏替代治疗CRRT）等。

尽管传统治疗方法对于急性肾损伤患者的生存至关重要，但它们也存在一些缺点：其中，感染风险、营养失衡、电解质紊乱、心血管并发症、贫血加剧以及透析相关的低血压是常见问题，同时长期依赖此类疗法还会带来沉重的经济负担。这些挑战推动了医学界积极探索更优化的治疗途径，如干细胞治疗等创新方案，以求提升疗效的同时降低不良反应。

近年来，再生医学领域中间充质干细胞(mesenchymmalstem cell，MSC)的应用已经被公认为是一种预防或改善AKI的有前途的新的治疗方法。本文就近年来MSC治疗AKI作用机制的新认识进行综述。

什么是间充质干细胞？

干细胞可以根据其来源进行分类，包括胚胎干细胞和成体干细胞。成体干细胞从骨髓、脂肪组织和胎盘等多种组织中的未分化细胞中获得，具有来源丰富、免疫原性低、易于体外分离和培养等优点。

间充质干细胞也称为间充质基质细胞属于成体干细胞，最初于20世纪60年代末从骨髓基质细胞中分离得到，是一种多能的成纤维细胞样细胞，可以从骨髓、脂肪、脐带和其他组织中分离出来这与它们在各处的分布相一致。

MSC具有自我更新、多向分化的特点，能够分化成不同谱系的细胞，使病变器官再生,在不同的器官和组织中具有广泛的潜在治疗应用前景。

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间充质干细胞治疗急性肾损伤的4大机制，你都了解吗？

1.间充质干细胞的迁移和定植

许多研究已经证明，MSC对缺血再灌注损伤、甘油、脓毒症及顺铂诱导等的急性肾损伤模型具有肾脏保护作用。在发生炎症损伤时，MSC具有穿过血管内皮向受损组织移动的能力，从而加速组织修复。

Li等研究人员^【3】在AKI模型体内，观察到脂肪间充质干细胞在损伤早期阶段可以向肾小管上皮细胞分化，代替坏死细胞，维持肾小管结构的完整性并进一步参与组织修复。

虽然目前普遍认为MSC在AKI中的疗效主要是由旁分泌机制介导的，但我们有理由认为，MSC在损伤部位的长期存在是治疗效果所必需的。所以，目前已尝试多种预处理方法，来提高MSC植人到损伤部位的数量及其存活率和有效性，如：

• 低氧预处理MSC可以使这些细胞保持多能性，具有更大的增殖和迁移能力。^【4】
• 在缺血再灌注损伤AKI模型中，促红细胞生成素预处理MSC能够显著增加其向受损肾脏的植人以及其他生物活性。^【5】
• 基因修饰使MSC过度表达迁移基因是提高MSC迁移能力的更准确途径。例如，BMSC过表达CXCR4有效地促进其向受损肾脏的迁移使肾功能得到更大的改善。^【6】

2.免疫调节/抗炎作用

在缺血再灌注损伤AKI中，受损的细胞被认为是触发炎症的关键因素。

由于间充质干细胞上主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex,MHC）Ⅰ类分子表达较少，MHCⅡ类分子和共刺激分子CD80和CD86完全缺乏导致MSC免疫原性降低，使其逃避宿主先天免疫和后天免疫的损害，并发挥独特的免疫调节作用。

事实上，间充质干细胞的免疫调节作用已被广泛研究。在甘油诱导的AKI模型中，骨髓间充质干细胞通过促进巨细胞从促炎M1到抗炎M2表型的转换来限制炎症相关的损伤，从而描述MSC的抗炎作用。^【7】

Cóndor等^【8】研究人员则证明了骨髓间充质干细胞能够降低脓毒症相关AKI中促炎细胞因子Ⅱ-6、11-1a、IFN-y的表达，增加抗炎细胞因子IL-4和IL-10的表达。

总的来说间充质干细胞是通过促进机体由促炎状态向抗炎状态转化调节机体的免疫炎症反应。

3.促进线粒体功能的恢复

肾脏具有丰富的线粒体来执行其过滤的生理功能，其每日消耗的ATP约占机体总消耗量的7%。无论是缺血再灌注损伤AKI还是脓毒症相关AKI，线粒体功能障碍非常普遍，特别是在近端小管更为明显。

最近有证据表明间充质干细胞促进线粒体功能的恢复治疗AKI的可能性。Perico等^【9】研究人员在顺铂诱导的AKI模型中，发现人脐带间充质干细胞通过调节富含微管的突起来保护线粒体的质量和功能，这些突起的作用是维持相邻肾小管细胞间线粒体的交换，从而有利于肾脏修复。

与此相一致的是，Fang等^【10】研究表明，脐带间充质干细胞可以促进叶酸诱导的AKI肾小管细胞的增殖，并通过调节线粒体途径减少其凋亡。

4.细胞外囊泡（extracellular vesicles,EVs）

EVs是由细胞膜包裹的微囊，根据直径大小可以分为外泌体、微泡和凋亡小体等。它们向受体细胞传递各种生物分子，包括miRNAS、mRNA和蛋白质等，并调节它们的细胞增、抗凋亡、抗氧化、抗纤维化、抗炎和血管生成等多种生物学功能。

Bruno等^【11】研究人员证明，来源于MSC的微泡可以表达MSC标志物，并将细胞物质转移到邻近细胞，包括RNA和蛋白质，从而促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。

Eirin等^【12】研究人员报道，MSC-EVS可减轻肾动脉狭窄所致AKI的炎症反应，其中TNF-a、IL6和IL-1β的表达降低，IL-10表达升高，同时巨噬细胞表型由促炎的M1型转换为抗炎的M2型，以上这些表明EVs在免疫调节中的复杂作用。

自噬是肾脏受损后自我保护的一种调节机制。综上所述，MSC-EVS可以通过多种复杂的营养机制参与肾脏的修复，是治疗AKI很有潜力的一种新型疗法。

讨论

尽管间充质干细胞在治疗急性肾损伤方面前景广阔，但实际应用仍面临一系列挑战和限制。

• 间充质干细胞的治疗特性与其来源的差异至关重要，这种多样性需要仔细研究以选择最佳来源。
• 在低氧张力、流体压力应激和注射后与全血成分相互作用等具有挑战性的条件下，间充质干细胞的存活和归巢能力会受到影响。这一过程因目标部位的缺氧、氧化应激和炎症而变得更加复杂。
• 考虑间充质干细胞的注射频率、剂量和治疗效果之间的关系对于维持长期疗效至关重要。

结论

本文对急性肾损伤的发病机制以及间充质干细胞治疗急性肾损伤的机制进行总结。针对急性肾损伤的炎症反应和肾小管损伤的不同环节，间充质干细胞能通过向损伤部位的迁移定植、免疫调节、促进线粒体功能恢复和分泌细胞外囊泡等机制来发挥治疗急性肾损伤的作用。

随着研究的深入和技术的成熟，我们有理由相信，干细胞治疗将在急性肾损伤治疗中发挥越来越重要的作用。

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参考资料：

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