间充质干细胞治疗慢阻肺的5大作用机制，你都了解吗？

概述：本文回顾了慢阻肺的病理生理特征和间充质干细胞治疗慢阻肺的5大治疗机制，基于它们抗炎、免疫调节特性、抑制蛋白酶释放、分化成肺细胞潜力以及旁分泌的的能力，为慢性阻塞性肺病的治疗开辟了全新的路径。

慢性阻塞性肺病 (COPD) 是全球最常见的慢性呼吸道疾病，也是发病和死亡的主要原因。鉴于导致COPD发展的首要风险因素是吸烟，COPD的初始治疗是戒烟。但即使戒烟后，炎症、细胞凋亡和氧化应激仍会持续存在并继续导致COPD。

传统方法治疗慢性阻塞性肺病的缺点

传统治疗慢性肾病的方法，如药物调控、透析及肾移植，虽能控制症状与延缓疾病进展，却固有缺陷。药物仅治标难治本；透析成本高昂且易引发并发症，并非完美生理功能替代；肾移植面临供体稀缺与排异风险。

这些疗法均不能阻止其进展或修复受损肺组织及功能，无法降低该疾病的死亡率。对于慢阻肺尚无有效治疗手段，传统疗法只能控制症状，无法逆转肺部损伤，因此迫切需要新手段来应对这一疾病。

间充质干细胞 (MSC) 治疗的最新进展使这种方法成为临床治疗多种肺部疾病的有力候选方法。这些多能非造血祖细胞可以从多种组织中轻松获取并高效扩增，并且具有强大的免疫抑制特性，可用于成功的自体和异体移植。

什么是间充质干细胞？

干细胞可以根据其来源进行分类，包括胚胎干细胞和成体干细胞。成体干细胞从骨髓、脂肪组织和胎盘等多种组织中的未分化细胞中获得，具有来源丰富、免疫原性低、易于体外分离和培养等优点。

间充质干细胞也称为间充质基质细胞属于成体干细胞，最初于20世纪60年代末从骨髓基质细胞中分离得到，是一种多能的成纤维细胞样细胞，可以从骨髓、脂肪、脐带和其他组织中分离出来这与它们在各处的分布相一致。

MSC具有自我更新、多向分化的特点，能够分化成不同谱系的细胞，使病变器官再生,在不同的器官和组织中具有广泛的潜在治疗应用前景。

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抽烟导致的慢阻肺过程

研究表明，香烟烟雾可直接激活巨噬细胞，导致氧化剂和蛋白酶的释放，进而介导肺泡壁破坏并导致肺气肿的形成。并且香烟烟雾还被证明能激活上皮细胞分泌各种蛋白酶和炎症介质，从而支持导致肺气肿的炎症过程。

1.间充质干细胞的抑制炎症作用

间充质干细胞预防肺气肿的机制之一是通过调节可溶性抗炎分子的释放和激活细胞抗炎途径来抑制炎症反应。

干细胞可以分泌抗炎细胞因子和因子，例如白细胞介素10 (IL-10)、转化生长因子-β (TGF-β) 和前列腺素 E2 (PGE2)。这些分子可抵消促炎信号通路，抑制免疫细胞募集和激活，并抑制炎症介质的产生。通过减少炎症，有助于最大限度地减少组织损伤并创造有利于愈合和修复的环境^【1】。

在一项^【2】慢阻肺患者的临床试验中，发现静脉输注同种异体间充质干细胞可抑制循环C反应蛋白的水平。

2.间充质干细胞能够抑制蛋白酶释放

研究表明，在因吸烟诱发肺气肿的大鼠中，肺部间充质干细胞可逆转肺中基质金属蛋白酶 (MMP)-9 和 MMP-12的诱导，无论是mRNA水平还是蛋白质水平。

尽管这种影响的机制基础尚未完全了解，但部分原因是间充质干细胞抑制了正反馈回路，包括由香烟烟雾激活的炎症和结构细胞释放蛋白酶，以及这些蛋白酶募集额外的炎症细胞。^【3】

3.间充质干细胞分化为受损肺组织的细胞

间充质干细胞可分化为肺特异性细胞并替换受损或死亡的细胞，提高内源性组织驻留干细胞的活性和再生潜力，促进肺结构再生，改善气道的结构完整性，减少气流受限并恢复肺功能。

一些研究表明，移植的间充质干细胞在迁移到其他器官（如肝脏）之前会首先偏好肺部^【4】。另外多项研究表明， 间充质干细胞可以植入成熟分化的气道和肺泡上皮细胞中，分化为肺泡上皮细胞，从而改善由弹性蛋白酶诱发的慢阻肺。

最近，细胞替换或植入的概念又重新兴起。使用替代细胞来源植入基底样气道上皮祖细胞、iPSC衍生的肺上皮细胞或胚胎干细胞衍生的AT2细胞可为受损肺组织再生提供潜在的治疗效果。

4.间充质干细胞的旁分泌作用

近年来，人们对间充质干细胞的旁分泌作用越来越感兴趣，间充质干细胞的分泌蛋白组已成为各种肺部疾病细胞疗法的潜在替代品。

间充质干细胞通过旁分泌信号发挥作用，旁分泌信号涉及生物活性因子和信号分子的分泌。这些包括细胞因子、生长因子、趋化因子和细胞外囊泡，它们作用于肺组织中的邻近细胞。旁分泌信号通过影响各种细胞类型（如免疫细胞、上皮细胞和内皮细胞）来促进组织修复和再生。

Schweitzer等人证明脂肪间充质干细胞对香烟烟雾引起的肺部和慢阻肺（如肺气道扩张、体重减轻和骨髓抑制）有治疗作用，并提出这些作用是由脂肪间充质干细胞释放的旁分泌因子造成的。^【6】

另研究表明，干细胞释放的信号刺激内源性修复机制的激活，促进细胞增殖和迁移，并调节炎症反应^【5】。

5.间充质干细胞的抗纤维化作用

间充质干细胞还具有抗纤维化作用，这在慢阻肺管理中至关重要，因为纤维化是该疾病的特征。

干细胞可以分泌抗炎细胞因子和因子，例如白细胞介素10 (IL-10)、转化生长因子-β (TGF-β) 和前列腺素E2 (PGE2)。这些分子可抵消促炎信号通路，抑制免疫细胞募集和激活，并抑制炎症介质的产生。

研究表明通过减少炎症，间充质干细胞有助于最大限度地减少组织损伤并创造有利于愈合和修复的环境 ^【7】。

另一项研究表明，间充质干细胞可以抑制成纤维细胞和肌成纤维细胞的活化，从而减少过多的胶原沉积并防止肺部纤维化重塑的进展^【8】。

结论

间充质干细胞因其免疫调节特性而特别受关注。它们与免疫细胞相互作用并调节其活性，促进抗炎环境。它们可以分泌各种因子，包括抗炎细胞因子、生长因子和细胞外囊泡，抑制促炎反应并促进组织修复过程为慢阻肺患者治愈带来新的希望。

这些综合机制协同作用，不仅促进了肺部的再生与修复，也为慢性阻塞性肺病的治疗开辟了全新的路径，预示着未来在此领域的广阔前景和希望。

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【1】Mesenchymal stem cells for inflammatory airway disorders: promises and challenges. Fan XL, Zhang Z, Ma CY, Fu QL. Biosci Rep. 2019;39:0. 

【2】Guan XJ, Song L, Han FF, et al. Mesenchymal stem cells protect cigarette smoke-damaged lung and pulmonary function partly via VEGF-VEGF receptors. J Cell Biochem 2013; 114: 323–335.

【3】Churg A, Wang RD, Tai H, et al. Macrophage metalloelastase mediates acute cigarette smoke-induced inflammation via tumor necrosis factor-alpha release. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 1083–1089.

【4】Gao J, et al. The dynamic in vivo distribution of bone marrow-derived mesenchymal stem cells after infusion. Cells Tissues Organs. 2001;169(1):12–20.

【5】The secretion profile of mesenchymal stem cells and potential applications in treating human diseases. Han Y, Yang J, Fang J, et al. Signal Transduct Target Ther. 2022;7:92. 

【6】Schweitzer K, et al. Adipose stem cell treatment in mice attenuates lung and systemic injury induced by cigarette smoking. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183(2):215–25.

【7】Mesenchymal stem cells for inflammatory airway disorders: promises and challenges. Fan XL, Zhang Z, Ma CY, Fu QL. Biosci Rep. 2019;39:0.

【8】Lung fibrosis and fibrosis in the lungs: is it all about myofibroblasts? Ortiz-Zapater E, Signes-Costa J, Montero P, Roger I. Biomedicines. 2022;10:1423.

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