帕金森病 (PD) 是一种令人紧张的神经退行性疾病，影响着全世界数百万人。PD会导致运动和认知症状衰弱，例如震颤、僵硬和行走困难。目前对PD的治疗是针对症状的，并没有解决根本原因。因此，迫切需要更好的管理和深入研究替代疗法。

间充质干细胞 (MSC) 疗法是这些有前途的途径中的主要竞争者之一。我们研究了临床前和临床证据，证明了MSC的神经保护、抗炎和再生特性。

间充质干细胞如何发挥多重作用治疗帕金森病？并在预期效果中有效改善PD患者生活质量

本综述重点介绍帕金森病的复杂病理生理机制，以及间充质干细胞及其衍生物（如分泌体和外泌体）在PD临床管理中的前景。我们还分析了每种方法的挑战和局限性，包括递送方法、给药时间和长期安全考虑。

文章亮点：

• 帕金森病 (PD) 的患病率正在上升，目前的治疗方法不足以控制其快速发展。
• 间充质干细胞在临床前研究中已显示出良好的结果。
• MSCs通过免疫调节、神经保护和分化潜力发挥对PD的治疗作用。
• MSCs和MSCs衍生的分泌体、外泌体和细胞外囊泡可能在不久的将来成为有效的治疗方法。

01简介

随着药物和医疗技术的快速发展，人们的预期寿命有所增加。与此同时，帕金森病 (PD)、阿尔茨海默病和中风等与年龄相关的疾病的患病率却显著上升。

PD可引起一系列症状，包括姿势不稳、肌张力亢进、运动迟缓、静止性震颤以及认知和语言异常。这些疾病会对患者的健康产生负面影响。

目前，临床医生使用运动迟缓和其他主要运动症状来识别PD，但非运动方面的问题也会导致整体残疾。

• PD的两个主要临床特征是细胞内α-突触核蛋白聚集和由大脑黑质 (SN) 区域神经元丢失引起的多巴胺不足。

• PD的神经病理生理与多种通路功能障碍有关，包括α-突触核蛋白稳态、线粒体功能障碍、氧化应激、钙稳态、轴突运输和神经炎症。黑质中多巴胺能细胞体的耗竭，随后在黑质纹状体通路中消失，是PD的已知特征。

尽管目前尚无已知的PD治疗方法，但研究人员正在探索多种对症治疗方法，包括左旋多巴、多巴胺激动剂、MAO-B抑制剂、COMT抑制剂、深部脑刺激和病变手术等临床护理。

近年来，有希望的新干预措施正在研究中，例如干细胞疗法、神经营养因子（BDNF、NGF、GDNF、MANF和CDNF）和基因疗法，这些干预措施试图解决疾病的根本原因并可能减缓甚至阻止其进展，并在表2中进行了描述，并介绍了作用机制和优势。本综述主要关注细胞疗法在PD治疗管理中的成功和不足的积累证据，特别强调MSCs。

02研究治疗帕金森病的干细胞类型有哪些？

使用细胞疗法治疗PD正在成为一种有前途的治疗策略，因为它有可能延缓疾病进展并补充失去的多巴胺生成。目前正在研究多种细胞来源，每种细胞来源都有各自的优缺点（图1）。

胚胎干细胞（ESC）：胚胎干细胞是从胚胎发育的早期阶段采集的，已被证明对PD治疗有益。胚胎干细胞可以分化成任何类型的细胞，甚至是多巴胺能神经元，而多巴胺能神经元的缺失是PD的特征。研究表明，移植胚胎干细胞可以恢复丢失的神经元和运动功能。使用胚胎作为胚胎干细胞的来源引发了伦理问题。

尽管存在这些障碍，胚胎干细胞的研究仍继续为数百万PD患者带来希望。为了解决道德和安全问题，研究人员正在积极寻找其他多能干细胞来源，例如由成人皮肤细胞制成的诱导性多能干细胞 (iPSC)。ESC有潜力用于治疗PD，并且随着进一步的研究和开发，未来也将能够治疗其他神经系统疾病。

诱导性多能干细胞（iPSC）：iPSC可以选择性地分化为多巴胺能神经元，能够修复PD中明显的神经退化。目前，iPSC之所以受到关注，是因为它们具有患者特异性，从而降低了免疫排斥的风险。2018年是历史上第一项在日本进行iPSC移植治疗PD的人体试验。在PD研究中，iPSC在其他模型生物中也显示出了良好的效果。

神经干细胞/祖细胞（NSCs/NPCs）：神经干细胞 (NSC) 或NPC来源于胚胎干细胞，已证实存在于成人大脑中。将NSC移植到大脑中可通过细胞替换减轻与中枢神经系统损伤或疾病相关的身体或功能缺陷。特定神经递质的释放和神经营养因子的产生（保护受损神经元并促进神经元生长）是逆转PD病理生理的关键机制。

成人神经干细胞主要位于海马和侧脑室附近的脑室下区 (SVZ)。一些研究报道了移植后内源性细胞的刺激，并假设移植后内源性和移植NPC的作用之间存在协同作用，从而对PD大鼠模型产生神经保护作用。

间充质干细胞（MSCs）：MSCs正成为一种有前途的PD治疗途径，与胚胎干细胞相比，它具有伦理问题较少等优势。研究表明，从新生儿组织（如脐带、胎盘、脐带血）和成人组织（如脂肪组织、骨髓和牙髓）中分离的MSCs在PD治疗方面具有疗效。

此外，这些细胞具有神经保护和免疫调节特性，可能减轻神经炎症，促进神经元存活，并促进新神经细胞的产生。

03间充质干细胞及其无细胞衍生物的特性

MSC是可塑性贴壁细胞，具有自我更新能力和多能分化潜能。与其他体细胞不同，MSC可以分化为中胚层谱系和非中胚层谱系，包括神经元样细胞、脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞和内皮细胞。MSC通过细胞分化为各种谱系以及通过分泌的生长因子和细胞因子、小分子生物活性蛋白和细胞外囊泡（包括外泌体和miRNA）的旁分泌作用表现出各种治疗效果。

与ESC相比，MSC具有多种优势，包括无免疫反应、肿瘤形成风险低和伦理问题最少。此外，MSC可以作为神经前体 (NP) 的前体，而神经前体 (NP) 可以分化为成熟的神经元、功能性星形胶质细胞和少突胶质细胞。MSC代表了一种治疗神经系统疾病的潜在方法。从本质上来说，由于其基因稳定性、无致瘤性以及道德难题，它们是治疗PD的完美工具。

此外，MSC的治疗潜力很大程度上归因于其旁分泌作用，这种作用由分泌体（由EV和外泌体组成）介导。MSC衍生的细胞外囊泡和外泌体含有生物活性蛋白质和miRNA，它们通过与靶细胞融合介导各种治疗效果（表3）。

分泌蛋白质组

近年来，由于生长因子、趋化因子、细胞因子和血管生成剂等生物活性化合物的种类繁多，对分泌蛋白组等干细胞衍生物的研究日益增多。这些生物活性化合物介导重要的自分泌/旁分泌功能，控制多种生理过程。

• 生长因子是一种疾病改良剂，具有独特的神经保护作用，可减缓疾病进展并减轻其症状。

MSCs分泌多种生长因子和细胞因子，包括成纤维细胞生长因子2和8（FGF2和FGF8）、BDNF、血管内皮生长因子 (VEGF)、神经生长因子 (NGF)、胶质细胞源性神经营养因子 (GDNF)、肝细胞生长因子 (HGF)、血小板源性生长因子 (PDGF)、睫状神经营养因子 (CNTF) 和基质细胞源性因子1 (SDF-1)。MSC产生的其他生长因子包括GDNF、BDNF、碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF) 和CNTF，它们对 DAergic神经元具有神经营养和神经保护作用。

细胞外囊泡（EV）

EV存在于组织、体液和循环系统中。它们是无处不在的细胞间通讯大师。它们所来自的细胞的病理生理状态反映在其复杂的货物中。这些特性使得EV尤其是外泌体作为生物标志物和疗法的潜力在过去十年中呈指数级增长。大量研究表明，除了癌症之外，EV相关蛋白和核酸还在传染病、自身免疫病和神经系统疾病的发展中发挥作用。

外泌体

近年来，专注于外泌体作为治疗载体和诊断生物标志物的临床应用的研究数量显著增加，引起了科学界的浓厚兴趣。外泌体可以穿过血脑屏障 (BBB) 等重要生理屏障，与脂质体或病毒载体相比，其免疫原性较低。

MSC产生的外泌体被誉为一种潜在有效的治疗工具，因为它们能够作为生物纳米颗粒发挥作用，对包括PD在内的多种临床疾病产生积极影响。因此，MSC衍生的外泌体除了可能在病变区域具有保护作用外，还可以成为神经再生过程的活性调节剂，为其潜在应用铺平了道路。

04间充质干细胞在治疗帕金森病中的成功案例

探索MSC及其衍生物（如分泌蛋白组和外泌体）对PD的治疗潜力的临床前研究已显示出良好的结果。

在基础研究方面：

本综述讨论了多项研究MSC（表4）、分泌蛋白组（表5）和外泌体（表6）对动物模型中PD各个方面的影响的研究结果。

表4：列出通过各种途径给予MSCs对帕金森病动物模型有益的研究。

表5：研究列表显示，通过各种途径给予MSCs分泌组对帕金森病动物模型具有有益作用。

表6：研究列表显示，通过各种途径给予MSC外泌体对帕金森病动物模型具有有益作用。

证据表明，MSC及其衍生物可能促进产生多巴胺的神经元的存活和健康，同时还可能减少脑内的神经炎症。值得注意的是，这些研究探索了不同的给药途径，数据可能表明根据所选途径，有效性会有所不同。

在临床研究方面：

从2019年开始，国内启动了多项干细胞治疗帕金森的项目，也有新研究成果输出，这些成果向人们展示了干细胞治疗帕金森的前景。随着时间的推移，这项技术日渐成熟，且间充质干细胞移植对帕金森有不同程度的改善，大部分患者都有症状减轻，甚至越来越多的数据表明脐带间充质干细胞对帕金森安全有效。

解放军第303医院收治的38例帕金森病为研究对象，采用足月妊娠产妇脐带处理后干细胞，于第２周期进行鞘内注射移植治疗。

所有患者的静止性震颤、运动迟缓、肌强直、姿势步态障碍均不同程度缓解，治疗过程中及治疗后患者各项生命体征均较平稳。38例患者移植后UPDRS评分显著低于移植前，差异有统计学意义。

治疗过程中患者有低热、头痛、腰痛、 兴奋症状出现，给予对症处理后均完全缓解。均未见抗移植物宿主病，脐带间充质干细胞移植可显著改善帕金森病患者的临床症状。

2020年，行业期刊Surg Neurol Int上发表了一篇题为“Mesenchymal stem cells in Parkinson’s disease: Motor and nonmotor symptoms in the early posttransplant period.”的研究使用自体间充质干细胞（MSCs）治疗帕金森病患者，对12例帕金森病患者采用静脉或静脉联合鼻腔注射的方式移植间充质干细胞。

分别在移植前及移植后1个月及3个月进行运动及非运动症状和整体生活质量等评估。

结果显示，间充质干细胞移植后患者运动和非运动症状的严重程度在统计学上显著降低。

05鼻腔内治疗比静脉内、脑内、肌肉内治疗更有优势吗？

血脑屏障（BBB）是一个高度专业化的系统，由多种类型的细胞组成，可调节化学物质从一个隔室到另一个隔室的运输。

BBB是一个复杂的调节界面，其活动包括转运、分泌、酶和屏障功能。此外，BBB是大脑与身体其他部分隔离的必要条件，以便在神经元之间进行精确交流。

在将MSC输送到中枢神经系统方面，通过颈动脉注射的MSC无法有效穿过黑质纹状体神经元变性（类似PD）的大鼠的BBB，除非使用通透性物质（例如甘露醇）。此外，BM-MSC分泌体可恢复运动功能并保护多巴胺能丧失；然而，与脑内注射（两个部位单次给药）相比，多次全身给药显示出更高的治疗效果。

干细胞经鼻腔给药有其自身的优势。通过鼻腔途径给药的细胞通过筛板绕过血脑屏障进入大脑和脑脊液 (CSF)。其次，这最大限度地减少了细胞向其他外周器官的损失，有助于靶向递送给药的细胞。

鼻腔内给药的药物通过嗅觉和三叉神经通路进入中枢神经系统 (图2)。

（a）MSCs通过嗅觉上皮迁移到嗅球，进入大脑（包括黑质）；

（b）可溶性因子从鼻腔内的分泌体通过嗅觉和三叉神经通路扩散到大脑（包括黑质）。

（c）EVs被嗅觉上皮细胞摄取，随后运输到嗅球，到达大脑（包括黑质）。

由于三叉神经和嗅觉神经的支配，鼻腔与中枢神经系统直接相连。嗅觉通路被认为是药物从鼻腔直接转移到大脑的原因。此外，药物从鼻腔运输到中枢神经系统的通路与血管、脑脊液和淋巴系统有关。

06间充质干细胞治疗帕金森病的挑战

MSC疗法有望替代丢失的多巴胺能神经元，为PD治疗带来希望。然而，为了确保疗效一致，还需要应对重大挑战。

一个关键因素是MSC的异质性。来自不同组织的MSC表现出不同的特性，影响其在PD中的治疗潜力。这种多变性可能导致不一致的临床结果，因为MSC的不同特性会影响其再生组织和调节免疫系统的能力。因此，了解和控制MSC的异质性对于提高基于MSC的PD疗法的可靠性和有效性至关重要。

确定适当的MSC剂量对于帕金森病治疗的成功至关重要。细胞数量不足可能导致治疗无效，而剂量过大则可能产生副作用。找到正确的平衡对于获得最佳治疗效果至关重要。

所选的给药途径也会显著影响MSC的分布和疗效。静脉 (IV) 输注可实现全身分布，但面临着诸如细胞在肺部捕获和稀释效应等挑战。

标准化MSC的生产、特性和质量控制是一项重大挑战。不同实验室和制造工艺中MSC特性的差异会影响临床结果。虽然MSC具有神经保护作用，可促进神经元存活并减少炎症，但实现真正的神经替代（产生新的多巴胺能神经元）仍然是PD治疗的目标。

07结论

实验研究表明，MSC及其衍生物（如分泌体和外泌体）具有积极的治疗效果。PD仍然是一种随时间推移而恶化的神经系统疾病，并且几乎没有可用的治疗方法。

MSC可能成为PD的可行治疗选择，因为它们介导免疫调节、神经保护和分化潜力。MSC及其分泌成分（分泌体、外泌体和细胞外囊泡）的多种功能可有效降低PD的严重程度并改善生活质量。

参考文献：DOI：10.1016/j.parkreldis.2024.107087

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