导读：近年来干细胞治疗渐冻症展现新希望。利用干细胞分化为神经元的能力，可延缓疾病进程，改善患者症状。近年来的临床研究显示，该疗法能减缓渐冻症(ALS)发展，提升患者生活质量，成为渐冻症治疗领域的革新方向。随着技术进步，干细胞治疗渐冻症的未来充满无限可能。

渐冻症，医学上称为肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，简称ALS），是一种持续进展性的神经退行性疾病。它主要影响大脑和脊髓中的运动神经元，导致患者失去对肌肉的控制，出现肌无力、肌萎缩等症状，最终导致瘫痪。由于患者身体逐渐失去活动能力，就像被逐渐冻住一样，因此俗称“渐冻人”。

目前，由于渐冻症尚无有效药物，大约80%的患者会在发病后5年内死亡。虽然ALS的临床和病理特征逐步被阐明，但医学界一直无法彻底揭开其发病原因和机制，更没有找到有效的药物来阻断疾病的发展。

因此，寻找更高效、更安全的新疗法成为医学界持续努力的方向。

近年来，研究人员将目光转向了具有自我更新和多向分化能力的干细胞，干细胞能再生组织、器官及免疫调节功能得到了更多的场景应用，也为渐冻症治疗提供了新途径。本文主要盘点2019年到2024年期间国内外进行干细胞治疗渐冻症患者的临床研究进展有哪些。

2020-2024年干细胞移植治疗渐冻症的临床研究进展

2020年干细胞治疗渐冻症患者的临床试验

2020年3月24日，西班牙阿利坎特再生医学在期刊《Sec. Neurodegeneration》上发表了一篇关于‘肌萎缩侧索硬化症患者肌肉注射骨髓干细胞’的临床试验结果。^【1】

本次研究共纳入了22名渐冻症患者。

研究结果表明：

（1）肌肉注射BMMCs是一种安全的方法；（2）ALS患者的TA损伤程度存在差异；（3）安慰剂注射肌肉与BMMC注射肌肉的比较仅在一个参数上存在显著差异，即用于量化复合肌肉动作电位 (CMAP) 扫描曲线的D50指数。在90天和180天时，BMMC注射TA肌肉的该参数均较高。

2020年8月1日，波美拉尼亚医科大学在国际期刊《Cells》上发表了一篇关于‘重复应用自体骨髓来源的谱系阴性干细胞/祖细胞——重点研究ALS患者的免疫途径’的临床研究成果。^【2】

本次研究纳入了40名散发性ALS患者。对促炎表达谱、受调控的miRNA通路和RNA水平的全局基因表达谱进行全面分析，揭示了骨髓干细胞疗法对ALS患者免疫系统的局部和全身影响。自体应用脑脊液中的骨髓干细胞可调节免疫过程，并可能阻止神经退行性疾病的进展。

2021年干细胞治疗渐冻症患者的临床试验

2021年12月10日，麻省总医院牵头在国际期刊《Muscle & Nerve》上发表了一篇关于‘关于诱导间充质干细胞分泌高水平神经营养因子治疗肌萎缩侧索硬化症的随机安慰剂对照3期研究’的临床研究成果。^【3】

总体而言，MSC-NTF治疗耐受性良好，没有安全问题。33%的MSC-NTF和28%的安慰剂参与者在28周时达到临床反应标准。

对基线ALSFRS-R≥35的参与者（n=58）进行的预先指定的分析显示，28周时的临床反应率为35%MSC-NTF 和16%安慰剂（OR=2.6，P=0.29）。使用MSC-NTF观察到神经炎症、神经退行性变和神经营养因子支持的脑脊液生物标志物显著改善，而安慰剂则没有变化。与安慰剂相比，病情较轻的MSC-NTF参与者可能保留了更多的功能。

2022年干细胞治疗渐冻症患者的临床试验

 2022年1月8日，伊朗阿瓦士Jundishapur医科大学医学院在期刊《先进药学通报》上发表了一篇关于‘鞘内自体骨髓间充质基质细胞治疗肌萎缩侧索硬化症的疗效和安全性’的临床研究成果。^【4】

本研究是一项单中心I期临床试验，共招募了7名渐冻症患者。

与治疗前相比，MSCs移植后10个月内ALSFRS-R评分和用力肺活量(FVC)下降的平均速度分别从-5.4±2.3降至-2±3.08ALSFRS-R点/期 (P=0.014)和-12.6±5.22%降至-4.8±14.72%/期 (P<0.001)。

结果表明自体间充质干细胞移植可减缓病情进展，且安全性良好。

2022年5月21日，NEMO米兰临床中心牵头在期刊《神经病学杂志》上发表了一篇关于‘自体造血干细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症的I/IIa期临床试验’的临床试验结果。^【5】

本次研究入选了11名ALS患者。据报道，预处理程序后ALSFRS-R和坐位SVC%的斜率暂时降低。此外，尽管统计上并不显著，但发现CD4+减少和CD8+增加的趋势。一名患者甚至在T3之前因突发呼吸衰竭接受气管切开术，但术后4年他仍然活着，不再使用呼吸机。

2022年9月5日，美国加利福尼亚州洛杉矶雪松西奈医学中心在国际期刊《自然医学》上发表了一篇关于‘人类神经干细胞移植到ALS患者的脊髓中’的临床试验结果。^【6】

在这一项1/2a期研究 (NCT02943850) 中，18名ALS参与者单侧将人神经干细胞移植到腰椎脊髓中。1​​年安全性的主要终点已达到，与未治疗的腿相比，移植对治疗腿的运动功能没有负面影响。

这项研究表明，一次工程神经祖细胞的注射可以在移植后长达42个月内为ALS患者脊髓提供新的支持细胞和GDNF输送。

2023年干细胞治疗渐冻症患者的临床试验

2023年3月15日，意大利诺瓦拉东皮埃蒙特大学转化医学系神经病学部肌萎缩侧索硬化症中心在行业期刊《细胞疗法》上发表了一篇关于‘间充质干细胞移植对肌萎缩侧索硬化症长期生存的影响’的临床研究成果。^【7】

本次研究进行了两项连续的1期前瞻性、开放性、试点临床试验，共招募了19名ALS患者。

研究发现整个组的预测生存期和观察到的生存期之间的差异非常显著，平均预测生存期为70.79个月（标准差 [SD]，27.53），平均观察到的生存期为118.8个月（SD，89.26）（P=0.016）。

迄今为止，有四名患者仍然活着。

本研究首次对MSC局部移植对ALS患者中枢神经系统生存的影响进行了非常长期的分析，表明MSC移植可能减缓ALS进展并提高生存率。

2023年4月12日，韩国再生研究中心在国际期刊《衰老神经科学前沿》上发表了一篇关于‘鞘内自体骨髓间充质干细胞治疗ALS的长期生存益处’的临床研究。^【8】

Neuronata-R® (lenzumestrocel) 是一种自体骨髓间充质干细胞 (BM-MSC) 产品

本次研究共纳入157例接受lenzumestrocel且症状持续时间少于2年的受试者（BM-MSC组）。

从PROACT数据库来看，BM-MSC组的存活率明显高于外部对照组（对数秩，p<0.001）。多变量Cox比例风险分析显示，BM-MSC组的死亡风险比明显较低，表明多次注射更有效。此外，在安全性评估中首次注射后持续一年，未发现严重的药物不良反应。

2024年干细胞治疗渐冻症患者的临床试验

2024年5月12日，马什哈德医科大学医学院免疫学研究中心在国际期刊《Diseases》上发表了一篇关于‘通过研究患者特异性免疫学和生化生物标志物来评估ALS患者重复间充质干细胞移植的安全性和有效性’的临床研究成果。^【9】

本次研究纳入了15名确诊为ALS的患者。研究表明，在免疫生物标志物的情况下，与移植后第0个月的水平相比，CSF中的TNF-α水平在移植后第3个月显着下降。其他免疫学和生化参数无统计学意义的变化。

这些结果可以表明潜在的干细胞输注对ALS患者的好处并提出了一些诊断生物标记。

2024年5月28日，美国Capitis研究所在行业期刊《神经退行性疾病管理》上发表了一篇关于‘骨髓间充质干细胞来源的细胞外囊泡输注治疗肌萎缩侧索硬化症’的临床研究成果。^【10】

本次研究总共纳入了10名渐冻症患者接受两次10毫升人类骨髓干细胞来源的细胞外囊泡静脉输注，每次间隔1个月，并在3个月内进行评估。

研究发现30%的受试者的ALS功能评定量表修订版（ALSFRS-R）评分未下降，且所有患者未发生严重不良事件或与IP相关的不良事件。

2024年9月26日，日本Hitonowa医疗在国际期刊《Biomedicines》上发表了一篇关于‘SHED-CM：人类脱落乳牙干细胞培养基在肌萎缩侧索硬化症治疗中的安全性和有效性：一项回顾性队列分析’的临床研究成果。^【11】

本次研究纳入了在2022年1月1日至2023年11月30日期间在单一机构接受治疗的24名渐冻症患者。

研究发现患者ALSFRS-R评分通常会随着时间的推移而下降，但治疗组队列的下降进展速度较慢，表明疾病进展会被延迟。另外，在一些患者中观察到肌肉力量和活动能力的改善。只有3%的病例报告了不良事件（没有严重的过敏反应），但治疗引起的生命体征和实验室结果变化在临床上并不显著。

干细胞治疗渐冻症的临床研究进展

截止2024年10月17日，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗渐冻症的临床研究项目有53项，已完成的到达23项。

结论

总而言之，研究表明，干细胞在治疗渐冻症上前景广阔，有望成为治疗渐冻症的医学发展新途径，不过未来仍然需要开展更多的研究来克服其中的挑战，包括干细胞的长期效果等方面。随着进一步的研究和临床试验，我们有望看到干细胞治疗在渐冻症领域带来了的更多成果与希望。

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【1】Geijo-Barrientos E, Pastore-Olmedo C, De Mingo P, Blanquer M, Espuch JG, Iniesta F, Iniesta NG, García-Hernández A, Martín-Estefanía C, Barrios L, Moraleda JM and Martínez S (2020) Intramuscular Injection of Bone Marrow Stem Cells in Amyotrophic Lateral Sclerosis Patients: A Randomized Clinical Trial. Front. Neurosci. 14:195. doi: 10.3389/fnins.2020.00195

【2】Baumert, B.; Sobuś, A.; Gołąb-Janowska, M.; Paczkowska, E.; Łuczkowska, K.; Rogińska, D.; Zawiślak, A.; Milczarek, S.; Osękowska, B.; Pawlukowska, W.; et al. Repeated Application of Autologous Bone Marrow-Derived Lineage-Negative Stem/Progenitor Cells—Focus on Immunological Pathways in Patients with ALS. Cells 2020, 9, 1822. https://doi.org/10.3390/cells9081822

【3】Cudkowicz ME, Lindborg SR, Goyal NA, et al. A randomized placebo-controlled phase 3 study of mesenchymal stem cells induced to secrete high levels of neurotrophic factors in amyotrophic lateral sclerosis. Muscle & Nerve. 2022; 65(3): 291-302. doi:10.1002/mus.27472

【4】Shamsaei G, Houshmand F, Ahmadzadeh Deylami A, Valizadeh A, Rafie S, Moradi M. The Efficacy and Safety of Intrathecal Autologous Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stromal Cells in Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Pilot Study. Adv Pharm Bull. 2023 Mar;13(2):361-367. doi: 10.34172/apb.2023.043. Epub 2022 Jan 8. PMID: 37342380; PMCID: PMC10278208.

【5】Lunetta, C., Lizio, A., Cabona, C. et al. A phase I/IIa clinical trial of autologous hematopoietic stem cell transplantation in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol 269, 5337–5346 (2022). https://doi.org/10.1007/s00415-022-11185-w

【6】Baloh, R.H., Johnson, J.P., Avalos, P. et al. Transplantation of human neural progenitor cells secreting GDNF into the spinal cord of patients with ALS: a phase 1/2a trial. Nat Med 28, 1813–1822 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01956-3

【7】Fabiola De Marchi, Katia Mareschi, Ivana Ferrero, Roberto Cantello, Franca Fagioli, Letizia Mazzini,
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【8】AUTHOR=Nam Jae-Yong , Chun Sehwan , Lee Tae Yong , Seo Yunjeong , Kim Kwijoo , Park Jinseok , Sung Wonjae , Oh Ki-Wook , Lee Sanggon , Park Jin-Sung , Oh Juyeon , Chung Kyung Cheon , An Hyonggin , Chu Hyeon Sik , Son Bugyeong , Kim Seung Hyun TITLE=Long-term survival benefits of intrathecal autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells (Neuronata-R®: lenzumestrocel) treatment in ALS: Propensity-score-matched control, surveillance study

【9】Alkhazaali-Ali, Z.; Sahab-Negah, S.; Boroumand, A.R.; Farkhad, N.K.; Khodadoust, M.A.; Tavakol-Afshari, J. Evaluation of the Safety and Efficacy of Repeated Mesenchymal Stem Cell Transplantations in ALS Patients by Investigating Patients’ Specific Immunological and Biochemical Biomarkers. Diseases 2024, 12, 99. https://doi.org/10.3390/diseases12050099

【10】Crose, J. J., Crose, A., Ransom, J. T., & Lightner, A. L. (2024). Bone marrow mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicle infusion for amyotrophic lateral sclerosis. Neurodegenerative Disease Management, 14(3–4), 111–117. https://doi.org/10.1080/17582024.2024.2344396

【11】Seta, Y.; Kimura, K.; Masahiro, G.; Tatsumori, K.; Murakami, Y. SHED-CM: The Safety and Efficacy of Conditioned Media from Human Exfoliated Deciduous Teeth Stem Cells in Amyotrophic Lateral Sclerosis Treatment: A Retrospective Cohort Analysis. Biomedicines 2024, 12, 2193. https://doi.org/10.3390/biomedicines12102193

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