近日，日本再生医疗在国际期刊《生物医学》上发表了一篇关于SHED-CM: The Safety and Efficacy of Conditioned Media from Human Exfoliated Deciduous Teeth Stem Cells in Amyotrophic Lateral Sclerosis Treatment: A Retrospective Cohort Analysis（SHED-CM：人类脱落乳牙干细胞培养基在肌萎缩侧索硬化症治疗中的安全性和有效性：一项回顾性队列分析）的临床研究成果。

研究结果表明，人脱落乳牙条件干细胞 (SHED-CM) 的培养基治疗对渐冻症患者来说是一种安全且可能有效的治疗选择。能够延迟疾病进展，并在一些患者中观察到肌肉力量和活动能力的改善。

什么是渐冻症？

渐冻症又称肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 是一种无法治愈的疾病，其特征是上、下运动神经元选择性和进行性变性和丢失。该病进展迅速，从发病到死亡或需要呼吸支持的平均存活时间为24至50个月。

尽管ALS的病因仍未完全了解，但据报道，约10%的患者有ALS家族史，约20%的ALS患者有SOD1基因突变。自由基加工异常、谷氨酸毒性和线粒体功能障碍已被确定为散发性ALS的可能病因。此外，TDP-43异常会导致蛋白质形成异常聚集体，诱导神经细胞死亡并导致ALS发病。

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渐冻症的治疗挑战

目前，三种药物（利鲁唑、依达拉奉和托福森）已获得FDA加速批准用于治疗渐冻症。虽然这些药物可以抵消谷氨酸毒性和自由基，但其治疗效果有限，并且只能将病情进展至气管切开术的时间延缓3-6个月。

新的治疗方法也在不断涌现，包括吡仑帕奈、肝细胞生长因子 (HGF) 、甲钴胺、博尼替布和罗匹尼罗，这些治疗方法并不能改善症状，而是可以减缓病情进展。

由于渐冻症的病因尚不完全清楚，可能涉及多种因素，因此单一药物治疗可能困难。

近年来，研究人员将目光转向了具有自我更新和多向分化能力的干细胞，干细胞能再生组织、器官及免疫调节功能得到了更多的场景应用，也为渐冻症治疗提供了新途径。

日本再生医疗：干细胞能够延迟渐冻症患者进展，并改善肌肉力量和活动能力！

介绍：研究表明，人脱落乳牙条件干细胞 (SHED-CM) 的培养基能释放多种因子，包括神经营养因子，促进中枢神经系统疾病的恢复 。SHED-CM含有血管内皮生长因子 (VEGF) 和HGF等成分，这些成分对包括ALS在内的神经系统疾病有效，且其含量远高于骨髓干细胞培养基。

最近的一项研究表明，SHED-CM可显着抑制突变型SOD1诱导的细胞内聚集和神经毒性，并对来自ALS患者诱导性多能干细胞的运动神经元具有保护作用^【2】。

因此，SHED-CM代表了ALS患者一种很有前途的治疗选择。在本研究中，我们回顾性分析了日本医院对ALS患者使用SHED-CM的经历。

方法：这是一项回顾性队列研究，纳入了2022年1月1日至2023年11月30日期间在医院诊所就诊的ALS患者。我们招募了在此期间接受SHED-CM治疗的24名ALS患者，这些患者年龄在16至90岁之间。

治疗内容：患者每次就诊平均接受123mL（80-150mL/患者）SHED-CM，大约每周观察一次。根据第一次就诊，平均分别在21.5天、60.7天和95.5天后注射第四剂、第八剂和第十二剂。

结果

01.效果评估

（图1）显示了初始ALSFRS-R评分以及第四次、第八次和第十二次给药后的评分变化。参与者按性别分为三组：评分提高组、评分保持不变组和评分恶化组。女性的改善程度大于男性（p=0.08）。

计算并评估每次给药后评分的平均变化率（图2）。第四次给药的平均评分变化为0.0分（标准误差 (SE) = 0.32），而第八次和第十二次给药的平均评分变化分别为 -0.21（SE=0.81）和-1.77（SE=1.35）。

本研究中的一些患者在腿部运动、行走轻松和手臂运动等症状方面有所改善。这些改善有助于提高 ALSFRS-R评分。患者上运动神经元损伤（痉挛改善）和下运动神经元损伤（虚弱改善）组的症状有所改善。

这些结果表明，从外周血中给药的SHED-CM可能通过穿过血神经屏障 (BNB)（包括血脑屏障 (BBB)）来促进神经保护和再生。 SHED-CM中的细胞因子可能直接穿过BNB起作用。

或者，体内的免疫调节作用可能通过BNB间接起作用。在这些情况下，在医院诊所的网站上发布了视频，展示了具体改善的例子。

02.安全性结果

第一次和第四次输注之间没有观察到生命体征的显著差异（表1）。

然而，第一次和第四次输注前的血液样本分析显示平均红细胞血红蛋白含量 (MCH) 和平均红细胞血红蛋白浓度 (MCHC) 有显著差异（表2）。

03.不良事件

在总共314次输注过程中，有10名患者（约 3%）出现不良事件（表3）。未观察到严重过敏反应，包括延迟反应。不良事件较轻微，包括发烧、头痛、腹泻、皮疹、瘙痒和 D-二聚体水平升高。

讨论

本研究通过给ALS患者施用SHED-CM来评估安全性和有效性。虽然施用后未观察到严重不良事件，但生命体征和血液结果的变化很轻微。过去一个月内生命体征保持稳定，表明没有紧急问题。这些结果来自t检验，不能完全排除存在显著差异的可能性。因此，未来的评估应考虑等效性检验，以提供更全面的评估。

不良事件发生率为3%。因此，我们估计与治疗直接相关的不良事件数量甚至更低。考虑到细胞疗法中不良事件的发生率约为 3–6%，本研究中不良事件的发生率与细胞疗法相当，甚至更低。此外，在细胞疗法中，干细胞与促进血凝块形成的表面标志物和基质因子有关，这表明无细胞SHED-CM可能降低血栓形成的风险。

此外，尽管ALS通常是一种进行性且不可逆的疾病，但本研究中的一些患者在腿部运动、行走轻松和手臂运动等症状方面有所改善。这些改善有助于提高ALSFRS-R评分。上运动神经元损伤（痉挛改善）和下运动神经元损伤（虚弱改善）组的症状有所改善。

这些结果表明，从外周血中给药的SHED-CM可能通过穿过血神经屏障 (BNB)（包括血脑屏障 (BBB)）来促进神经保护和再生。 

结论

本研究结果显示，SHED-CM的给药可能为渐冻症的治疗带来新的希望。渐冻症通常被认为是一种渐进且不可逆的疾病。然而，在这项研究中，一些病例的症状有所改善，这是一个令人鼓舞的初步发现。

未来，我们希望通过积累更多数据并确定 SHED-CM中存在的细胞因子，为渐冻症患者提供更有效的治疗方法。

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【1】Seta Y, Kimura K, Masahiro G, Tatsumori K, Murakami Y. SHED-CM: The Safety and Efficacy of Conditioned Media from Human Exfoliated Deciduous Teeth Stem Cells in Amyotrophic Lateral Sclerosis Treatment: A Retrospective Cohort Analysis. Biomedicines. 2024; 12(10):2193. https://doi.org/10.3390/biomedicines12102193

【2】Ueda, T.; Ito, T.; Inden, M.; Kurita, H.; Yamamoto, A.; Hozumi, I. Stem Cells From Human Exfoliated Deciduous Teeth-Conditioned Medium (SHED-CM) Is a Promising Treatment for Amyotrophic Lateral Sclerosis. Front. Pharmacol. 2022, 13, 805379.

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