概述：干细胞，尤其是间充质干细胞，通过其免疫调节特性成为系统性红斑狼疮(SLE)治疗的创新策略。间充质干细胞可以通过分泌可溶性因子，调控免疫细胞；调节细胞自噬，清除凋亡细胞；分泌细胞外囊泡影响细胞间的信号传递这3大作用机制，减轻系统性红斑狼疮相关炎症，修复受损组织，展现出治疗系统性红斑狼疮的显著潜力。
系统性红斑狼疮（SLE）是一种异质性自身免疫性疾病，其特征是免疫细胞异常激活、细胞因子分泌失调、自身抗体产生、细胞组织浸润和免疫复合物形成。
抗原抗体复合物产生后，会滞留在小血管、皮肤和肾脏的基底膜区以及各种器官系统中，可能导致严重的多器官并发症，比如可累及血液系统、消化系统、肺部及心血管、眼部、皮肤黏膜、肌肉关节等，造成颊部红斑、口腔溃疡、关节炎、狼疮肾炎、神经精神狼疮等。不仅影响患者身体健康，还可能影响面部美观。
传统方法治疗系统性红斑狼疮的缺点
系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，传统治疗方法主要包括使用免疫抑制剂和糖皮质激素。这些药物虽然能够有效控制病情，但长期使用会带来一系列副作用和并发症。
- 免疫抑制：传统治疗通常涉及强效免疫抑制剂，这些药物会抑制整个免疫系统，增加患者感染的风险，尤其是机会性感染和疫苗接种后的免疫应答减弱。
- 副作用：长期使用糖皮质激素可能导致骨质疏松、肌肉萎缩、体重增加、高血压、糖尿病等代谢综合征相关的副作用，以及胃肠道溃疡和心理健康问题。
- 治疗抵抗性：部分患者对传统治疗方法反应不佳，可能出现疾病的反复发作和病情加重，这对于患者的生活质量和长期预后构成挑战。
- 累积损伤：长期使用免疫抑制剂和糖皮质激素可能导致内脏损伤，如肾脏功能减退，以及心血管疾病的风险增加。
随着对SLE病理生理机制的深入了解，新型治疗方法如干细胞治疗和生物制剂治疗正在被研究和应用。这些治疗方法旨在更精确地调节免疫系统，减少对正常免疫功能的抑制，同时降低副作用和治疗抵抗性。
什么是间充质干细胞
间充质干细胞（mesenchymal stemcells，MSCs）是具有多谱系分化潜力的非造血干细胞，可以很容易从多种生物组织中分离和扩增，主要来源有骨髓 、脂肪组织 、脐带和胎盘组织。
MSCs具有免疫调节，低免疫原性，修复受损组织，靶向分化，趋化性及归巢的功能和特性，这为治疗SLE
提供新的选择。越来越多的实验和临床数据表明，间充质干细胞移植将是一种治疗系统性红斑狼疮的有前途的治疗策略。
- 详情请浏览（间充质干细胞：其特性、用途、临床进展的全面概述）
间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮3大作用机制，你都了解吗？
1.间充质干细胞能够分泌可溶性因子，调控免疫细胞
1.1 间充质干细胞的抑制炎症作用
间充质干细胞（MSCs）能通过抑制巨噬细胞 、自然杀伤细胞（NK）、树突 状 细 胞（DC）等先天性免疫细胞的炎症反应抑制系统性红斑狼疮进展。
在一项研究中发现，脐带来源的间充质干细胞（UC-MSCs）通过上调FLT3L的表达水平促进耐受性CD1c+ DC的增殖，进而抑制SLE患者的炎症反应【1】。
NK是先天免疫系统和适应性免疫系统之间的桥梁，MSCs对NK的抑制作用一般通过免疫调节因子介导。
研究表明【2.3】，骨髓来源的间充质干细胞（BM-MSCs）通过IDO和PGE2抑制IL-2诱导的NK细胞增殖，抑制NK 细胞毒性和细胞因子IFN-γ产生。
这些研究说明了间充质干细胞能够通过调节先天性免疫细胞抑制系统性红斑狼疮的炎症反应，防止系统性红斑狼疮进一步发展。
1.2 间充质干细胞的调控免疫细胞作用
间充质干细胞还能通过调节B细胞、T细胞等适应性免疫细胞的功能抑制系统性红斑狼疮进展。
研究表明，骨髓间充质干细胞能够通过基质金属蛋白酶剪切修饰自分泌的CCL2而抑制B细胞的活化【4】。而脐带间充质干细胞能够通过TGF-β1促进Bregs表达IL-10，有效纠正SLE患者Treg/Th17/Th1的失衡，预防SLE的发生【5】。
T细胞异常活化、Th1/Th2亚群失衡与SLE的发病机制有关。间充质干细胞能够以剂量依赖性方式抑制T细胞活化，抑制狼疮T细胞的G1/S期转变，纠正SLE患者中异常激活的T细胞亚群。
间充质干细胞的具体功能见图1。
2.间充质干细胞能够调节细胞自噬，清除凋亡细胞
自噬是真核生物依靠溶酶体降解蛋白质和细胞器的过程。在SLE患者中，自噬缺陷会导致难以清除的细胞碎片和过度分泌的炎性细胞因子。
MSCs能调节自噬相关基因的mRNA和蛋白质水平，进而调控相关细胞的自噬，如mTOR、p-Akt、p-AMPK、p-ULK1、LC3BⅡ和Beclin1等。
2.1 间充质干细胞在调节自噬细胞中的作用
- T细胞调控：研究表明，MSCs可抑制T细胞过度自噬和凋亡，与其维持T细胞线粒体稳态的能力相关，减少SLE中T细胞过度激活【6.7】。
- 内皮细胞保护：有研究发现，MSCs通过抑制脑微血管内皮细胞凋亡和自噬，降低神经系统病变风险【8】；并调节肺部微血管内皮细胞的自噬，减少通透性，保护肺组织【9】。
- 巨噬细胞自噬抑制：基于相关文献推断，MSCs抑制巨噬细胞自噬，调节免疫反应，促进肺部损伤修复。
- 骨髓细胞修复：MSCs还通过诱导骨髓细胞自噬，修复损伤细胞，可能与PI3K/AKT通路调节相关【9】，展示其多方位的治疗潜能。
间充质干细胞通过精细调节自噬，为SLE及其他免疫介导疾病的治疗提供了新视角，展示了其在维持细胞平衡和组织修复中的关键角色。
2.2 间充质干细胞的吞噬凋亡细胞的作用
凋亡细胞（ACs）清除障碍与系统性红斑狼疮（SLE）的发病机制紧密相关。NF-κB信号通路的激活虽传统上被认为促进炎症反应，但研究揭示，此通路激活与MSCs抗炎因子释放及免疫调控功能密切相关。
Zhang等人的一项研究成果【10】揭示骨髓间充质干细胞衍生的microRNA-16和microRNA-21外泌体促进巨噬细胞向抗炎表型极化，增强其吞噬凋亡细胞碎片及招募调节性T细胞能力，有效缓解狼疮性肾炎症状。
这些发现强调了NF-κB信号通路在SLE中的复杂作用，以及MSCs通过吞噬凋亡细胞和释放特定miRNAs调节免疫应答，为SLE治疗提供了新思路。这不仅展示了MSCs在免疫调节上的精细调控能力，也揭示了未来治疗SLE的新靶点和策略。
3. 间充质干细胞分泌的细胞外囊泡影响细胞间的信号传递
间充质干细胞主要通过分泌细胞外囊泡进行细胞之间的信号传递和物质运输。
研究发现，间充质干细胞来源的细胞外囊泡 （MSCs-EVs）可促进炎症细胞表型（如M1巨噬细胞、DC、Th1和Th17细胞）向免疫抑制细胞表型（如M2巨噬细胞、耐受性DC和调节性T细胞）转化，进而抑制炎症反应，减缓SLE进一步发展【11】。
MSCs-EVs能通过多种方式抑制T细胞的功能。如：
- 调节糖酵解和细胞因子信号通路，抑制T细胞增殖。
- 包裹miR-23a-3p和TGF-β受体2，促进CD4+T细胞分化为调节性T细胞。
- 通过p27kip1/Cdk2信号通路使T细胞周期停滞，抑制T细胞增殖，增加IL-10和TGF-β的表达，促进活化T细胞凋亡和Treg细胞生成。
MSCs-Exo是最常见的MSCs-EVs类型，能影响MSCs 和免疫细胞之间的信号传递。MSCs-Exo的表面标记物有CD8，CD9，CD44，CD73和CD90，参与细胞迁移、免疫应答、细胞分化、抗原提呈等过程。
MSCs-Exo的作用：
- 研究发现，骨髓间充质干细胞外泌体miR-146a-5p能够下调IRAK1表达，调节Th17/Treg细胞比例，减少促炎细胞因子【12】。
- MSCs-Exo通过TGF-β/Smad信号通路抑制NK细胞增殖和激活，降低IFN-γ和TNF-α释放，减轻炎症【12】。
- 通过tsRNA-21109抑制巨噬细胞M1极化，改善肾炎和其他关键器官损伤，缓解SLE病情【14】。
- 促进血管重建，缓解神经炎症。
综上，MSCs-EVs通过复杂的免疫调节机制，展现出在SLE治疗中的巨大潜力。通过细致调节免疫细胞功能和极化状态，MSCs-EVs提供了一种精准干预SLE炎症和组织损伤的新路径。
结论
综上所述，间充质干细胞可以通过分泌可溶性因子，调控免疫细胞；调节细胞自噬，清除凋亡细胞；分泌细胞外囊泡影响细胞间的信号传递的作用机制参与系统性红斑狼疮患者的治疗。
这些综合机制协同作用，使间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮患者疗效大大提高，改善了患者的生存质量和预后。未来，干细胞治疗可能会继续发展，包括改进干细胞的制备工艺、优化治疗方案以及探索干细胞治疗与其他治疗方法的联合应用。随着研究的深入，干细胞治疗有望为系统性红斑狼疮患者提供更多的治疗选择。
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