肾脏疾病是当前主要的健康问题，在全球的发病率越来越高。慢性肾功能衰竭是在肾功能受损多年后出现的，这为应用新型治疗方法延缓或阻止疾病进展打开了一扇暂时的窗口。
间充质基质细胞（MSCs）具有免疫调节、抗炎和促进再生的特性，这激发了人们将其用于细胞再生疗法的兴趣。然而，目前MSC疗法临床转化的障碍之一是MSC制造协议缺乏标准化和协调性，这目前阻碍了研究间的可比性。
目前，已经完成了几项早期临床试验，还有许多临床试验正在进行中，以探索间充质干细胞在多种肾病中的安全性和有效性。
曙光已现！未来克服这3大障碍，间充质干细胞治疗肾病将迎来新希望！
本文总结了在间充质干细胞治疗肾脏疾病的作用机制，并全面回顾了间充质干细胞在治疗一系列肾脏病理临床试验中的应用，以及目前间充质干细胞治疗肾病所需要突破的障碍。
01间充质干细胞与肾脏疾病的概述
一般来说，根据损伤持续时间，肾脏疾病可细分为急性肾损伤 (AKI) 和慢性肾病 (CKD)。AKI被描述为肾功能突然下降，而CKD则是在肾小球滤过率和白蛋白尿持续多年后出现的。虽然它们最初被认为是两个独立的疾病，但现在很明显它们之间存在内在联系：
AKI后的适应不良修复会导致CKD进行性发展，同时患有CKD的患者更容易发生AKI，从而导致肾功能恶化。
CKD往往无症状，其进行性会导致恶性循环，最终导致肾衰竭或终末期肾病 (ESRD)。在晚期CKD诊断时，肾功能已下降到生理储备范围之外，并被诊断为肾衰竭。尽管在理解AKI和CKD的病理生理学方面取得了重大进展，但目前的治疗和药理学方法仅提供支持性治疗来处理和管理潜在的并发症。
近年来，间充质干细胞及其衍生副产物（主要是旁分泌信号和细胞外囊泡 (EV)）已成为治疗急性和慢性肾损伤的新型细胞疗法。在此，本节回顾了越来越多的临床前和临床证据，这些证据表明MSC在肾脏损伤后的恢复中具有潜在作用。
02间充质干细胞在肾脏疾病中的作用机制
间充质干细胞由于其具有抑制炎症和启动组织再生的能力，在过去十年中得到了广泛的研究。通过与免疫细胞相互作用发挥免疫调节和抗炎作用，以及抗凋亡、抗纤维化和基质重塑因子的旁分泌，是MSC介导的肾脏保护和再生的主要机制 (图1)。
MSCs在治疗多种肾病方面的有效性已在临床前模型中得到广泛研究，并显示出有希望的结果。
在肾脏层面，MSCs增强内源性修复机制，通过抑制细胞凋亡和氧化应激提供细胞保护，促进血管保存和再生，减少肾脏纤维化并减少免疫细胞浸润，从而创造抗炎和促再生环境。
在系统层面，MSCs抑制先天和适应性免疫系统的促炎活动，增强耐受性Treg和M2巨噬细胞的扩增，同时抑制M1巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞以及T和B淋巴细胞。
间充质干细胞在急性肾损伤中的作用
研究表明在几种急性肾损伤的体内模型中，输注间充质干细胞可减少肾小管损伤、促进血管生成、减少氧化应激和炎症、促进促调节和抗炎表型，从而改善肾功能。
间充质干细胞在慢性肾损伤和终末期肾病中的作用
CKD是由于功能失调的炎症状态导致的持续肾脏损伤和瘢痕形成。损伤的持续存在往往是由于高血压、肾结石和多种潜在疾病，如糖尿病、系统性红斑狼疮或肾小球病变以及新发AKI的发展。无论最初的损伤是什么，整个疾病过程中发生的加剧的肾脏纤维化反应都会引起形态学改变，并带来生理和功能后果。因此，发展为ESRD是不可避免的。
间充质干细胞在慢性肾损伤和终末期肾病中的作用主要体现在以下几个方面：
多向分化潜能：间充质干细胞能够在特定的微环境下分化为肾脏细胞，如肾小管上皮细胞、肾小球系膜细胞等，参与肾脏组织的修复和再生。
自我更新能力：间充质干细胞可以通过分泌生长因子等信号分子，刺激内源性肾脏细胞的增殖和分化，促进肾脏的自我修复。
免疫调节功能：间充质干细胞可以抑制T淋巴细胞、B淋巴细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞的活化和增殖，减少炎症反应对肾脏的损伤。
旁分泌作用：间充质干细胞可以分泌多种细胞因子（如血管内皮生长因子、肝细胞生长因子等），这些细胞因子具有促进血管生成、抗细胞凋亡、抗纤维化等作用，有助于修复受损的肾脏组织。
归巢作用：间充质干细胞可以在体内定向迁移到受损的肾脏组织，发挥治疗作用。
综上所述，间充质干细胞通过多种机制在慢性肾损伤和终末期肾病中发挥治疗作用，为患者带来了新的治疗希望。
03间充质干细胞疗法在肾病中的临床转化
上述有希望的临床前结果已促成早期临床研究，这些研究旨在研究基于MSC的疗法在多种肾脏病理中的安全性和有效性。
根据clinicaltrials.gov上注册的研究汇编数据，自2008年以来共注册了54项研究。我们搜索的主要结果总结在图2中，并在表1中进行了扩展，这些结果概述了MSC在肾脏疾病中的临床应用，突出了组织来源和产品开发特征方面的异质性。
本次搜索的结果表明，MSC最常用于改善肾移植手术的结果（31.5%），目的是诱导同种异体移植耐受性或尽量减少免疫抑制药物的使用。其他试验集中于MSC在狼疮性肾炎 (24%)、AKI (14.8%)、糖尿病肾病 (13%) 和CKD/ESRD (16.7%) 中的肾脏保护潜力 (图2A )。然而，针对这些疾病的MSC疗法尚未进入后期临床试验和市场授权 (图2B)。
图2：肾脏疾病临床试验的描述性数据，比较每种疾病的试验次数(A)、研究的临床阶段(B)及其状态(C)。(D,E)说明所有研究中细胞和供体来源的异质性，而(F,G)描绘了多年来细胞和供体来源偏好的变化。(H–J)说明不同疾病环境中与输注 MSC 剂量(H)、输注频率(I)和输送途径选择(J)相关的方案差异。
间充质干细胞与肾移植
由于MSC具有免疫特权特性，因此将其与RRT联合使用以促进移植物耐受性并控制宿主免疫系统，希望能够增强免疫抑制疗法的停用或减少使用，并增强器官功能。
在一项规模小得多的试验中，五名肾移植受体在手术后3-5天接受了来自已故捐赠者的第三方MSCs输注。6个月的安全性中期报告显示，没有出现移植排斥反应，但对共用肾脏和MSC捐赠者有一定程度的免疫力。
尽管迄今为止描述的研究中没有治疗相关的严重不良事件。
到目前为止，总共有八项临床试验已经完成并公布了结果，另外九项尚未完成或没有公开结果（图3）。研究之间的主要差异在于细胞来源和给药方案，以及输注时间和频率（图3）。
肾移植、急性肾损伤、慢性肾脏疾病、糖尿病肾病和狼疮性肾炎临床试验中MSC产品多样化的示意图，包括细胞来源和供体来源，以及临床变量，如递送途径和临床阶段。
间充质干细胞治疗急性肾损伤
在探索MSCs在心脏术后AKI后恢复肾功能的安全性和有效性方面，人们进行了有限的尝试，并且得到了相应的结果。
一项探索性I期试验研究了在开胸手术后患有几种潜在合并症且极有可能发生AKI的患者中输注同种异体BM-MSCs的安全性和可行性。前五名患者的结果表明，预防性输注MSCs是安全的，避免了术后肾功能减退，减少了住院时间和再入院率。此外，患有潜在CKD的患者在16个月的随访后肾功能稳定，没有病情进展。
随着再生医学领域的发展，人们正在开发新的策略，将基于细胞的疗法与尖端生物医学设备相结合。在此背景下，一项I期研究正在考察一种名为SBI-101（美国 Sentien Biotechnologies, Inc.）的生物制剂/设备组合产品的安全性和耐受性。该产品将血浆置换装置与同种异体BM-MSC相结合，旨在调节炎症和促进组织修复。将在接受持续性肾脏替代治疗 (NCT03015623) 的AKI患者中测试使用低剂量和高剂量MSC的两个实验队列。
此外，第二项I/II期试验（NCT04445220）旨在探索在出现AKI的COVID-19患者中使用同一设备的情况。
间充质干细胞治疗慢性肾损伤和终末期肾病
常染色体显性多囊肾病 (ADPKD) 是一种遗传性疾病，其特征是多个器官中囊肿逐渐形成和增大，对肾脏有严重影响。在一小部分ADPKD患者中，自体BM-MSC输注是安全的，且耐受性良好，尽管没有改善肾功能。
动脉粥样硬化性肾血管病是继发性高血压最常见的原因，并因血管化不足和缺血导致肾功能恶化。目前基于血流恢复的治疗方法已被证明无法在肾脏受损后恢复。一项I期研究的结果显示，输注自体AT-MSC后，皮质灌注增加，肾脏缺氧减少，表明MSCs通过改善炎症环境和增强血管生成特性发挥有益作用。
有趣的是，不仅MSC，其副产品也在接受CKD测试。2016年，Nassar等人将来自CB-MSC的MSC衍生细胞外囊泡注入CKD患者体内。静脉输注可显著改善肾功能，提高血液中免疫调节细胞因子的水平。尽管这项研究尚处于初步阶段，但它为基于来自培养MSC的EV的新策略打开了一扇新窗口，具有开发无细胞疗法的潜力。
间充质干细胞治疗糖尿病肾病
糖尿病肾病 (DN) 是终末期肾衰竭的最常见原因。
在澳大利亚开展的一项多中心、随机、安慰剂对照、剂量递增研究中，在晚期DN患者队列中测试了两种剂量同种异体BM-MSC产品rexlemestrocel-L (Mesoblast Inc.) 的安全性。未报告与治疗相关的不良事件，且患者在12周后显示肾功能改善的趋势。
美国18个不同中心对2型糖尿病患者开展的类似I期研究显示在输注最高剂量12周后糖基化血红蛋白下降。虽然使用了相同的MSC制剂和剂量，但在澳大利亚队列中未观察到血糖控制的改善。
两项研究都表明，向糖尿病患者输注MSC是安全且耐受性良好的；然而，他们的研究结果进一步证实了MSC移植的治疗效果可能在很大程度上受疾病阶段影响。
正在进行的试验结果可能能够证实MSC在恢复肾功能和潜在改善DN患者生化变化方面的提示性作用。
间充质干细胞治疗狼疮性肾炎
系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，其特征是失去对自身抗原的免疫耐受性，影响全身组织。狼疮性肾炎 (LN) 是最常见的临床表现。
考虑到MSC能够促进耐受性环境并调节免疫系统，已有13项临床试验探讨了BM-或UC-MSC对LN患者的安全性和有效性。在这种特殊情况下，由于患者来源的BM-MSC的免疫调节特性受损且衰老加剧，治疗主要基于同种异体细胞产品 (图3)。
成功试验的结果显示，血清IFNγ水平是MSC治疗效果的预测性生物标志物。IFNγ还被证实能够刺激IDO水平，并且通过上调耐受性树突状细胞，在UC-MSC调节先天免疫系统方面发挥着关键作用。
到目前为止，已有6项注册试验，其中已进行或正在对同种异体BM-或UC-MSCs输注进行治疗狼疮性肾炎的安全性和有效性探索性研究。
04目前间充质干细胞治疗肾病需要克服的障碍
1、目前MSC疗法临床转化的障碍之一是MSC制造协议缺乏标准化和协调性，这目前阻碍了研究间的可比性。研究表明，细胞培养加工变量会对MSC表型和功能产生重大影响，而且这些变量在不同的实验室中差异很大。此外，MSC群体内的异质性是另一个障碍。
2、此外，MSC可能从多个来源分离，这为结果的比较评估增加了另一个变量。现在越来越多的文献强调MSC根据组织来源具有独特和独特的属性，并且捐赠者、年龄、性别和潜在疾病等特征可能会改变MSC的治疗效果。在开发细胞治疗产品时必须考虑这些变量。
3、制定MSC制造的最佳扩大策略对于确保产品质量、最大限度地降低成本和生产时间以及避免潜在风险至关重要。理想情况下，必须在开发的早期阶段仔细考虑和确定最佳扩大策略，因为在生物工艺工作流程的后期进行更改将需要重新优化和验证，这可能会对治疗成本产生重大的长期影响。
05结论和未来展望
虽然细胞疗法领域不断发展，在过去几十年中，间充质干细胞一直是治疗肾病临床试验中使用的干细胞的首选来源。最近，同时同种异体来源已成为临床研究领域的有力候选者。理想情况下，同种异体的“现成”MSC产品会受到青睐，尤其是在交付时间至关重要的急性肾病环境中。
目前间充质干细胞治疗肾病，迫切需要强有力的临床指南和特征明确的治疗产品，以提供更安全、有效和有效的MSC疗法，从而改善临床结果。
主要参考资料：Calcat-i-Cervera S, Sanz-Nogués C and O’Brien T (2021) When Origin Matters: Properties of Mesenchymal Stromal Cells From Different Sources for Clinical Translation in Kidney Disease. Front. Med. 8:728496. doi: 10.3389/fmed.2021.728496
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