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干细胞治疗系统性红斑狼疮:2020-2024年临床研究进展

前言:近年来,干细胞治疗为系统性红斑狼疮(SLE)患者提供了新的治疗途径。通过使用自体或异体的造血干细胞移植,该疗法旨在重建患者的免疫系统,减少自身免疫反应,从而控制病情。临床研究表明,干细胞治疗能够显著改善SLE患者的症状,包括降低疾病活动度、减少器官损害,并提高生活质量。随着研究的深入和技术的进步,干细胞疗法正逐渐成为难治性SLE的有效选择之一。

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种累及多器官、多系统的自身免疫性疾病,主要以T、B淋巴细胞高度活化,大量自身抗体产生为特点。临床表现包括蝶形红斑,皮损,关节痛,心脏、胸膜及造血系统损害,肾脏损害,呼吸和神经系统受累等。

当前治疗系统性红斑狼疮的手段包括应用糖皮质激素、免疫抑制剂、抗疟药及中成药物等,虽然能使多数患者病情得到控制,但往往存在感染,血液毒性、骨质疏松等多种不良反应。仍有部分系统性红斑狼疮患者效果不佳,出现了难治性系统性红斑狼疮,患者的病情持续不缓解甚至恶化。

因此,需要寻找更有效且低毒性的新治疗方法。

干细胞治疗系统性红斑狼疮:2020-2024年临床研究进展

近年来,随着再生医学的发展,干细胞治疗系统性红斑狼疮作为一种新兴的治疗方法,利用干细胞的自我更新和分化潜能,为系统性红斑狼疮患者提供新的修复策略。

2020年干细胞治疗系统性红斑狼疮患者临床案例

2020年4月3日,汕头大学医学院第二附属医院牵头在期刊《Stem Cells International》上发表了一篇关于‘间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的临床疗效及安全性’的研究成果。【1】

间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的临床疗效及安全性

根据预定标准,从2000年1月1日至2019年7月31日通过搜索以下数据库进行了书目搜索:ISI Web of Science、Embase、PubMed、Cochrane Library和中国生物医学文献数据库 (CBM)。

10项研究符合纳入标准并可进行此项荟萃分析,其中包括8项前瞻性或回顾性病例系列研究和4项随机对照试验 (RCT)。

  • 在随机对照试验中,结果表明干细胞组在3个月和6个月时的蛋白尿低于对照组,MSC组在2个月和6个月时的SLEDAI低于对照组。此外,MSC组的不良事件发生率低于对照组。
  • 在病例系列试验中,结果表明MSC组在1个月、2个月、3个月、4个月、6个月和12个月时蛋白尿水平较低。

总之,间充质干细胞可能是系统性红斑狼疮患者有前途的治疗剂。

2021年干细胞治疗系统性红斑狼疮患者临床案例

2021年4月2日,韩国首尔蔚山医学院峨山医院在期刊《临床病例报告》上发表了一篇关于‘患有系统性红斑狼疮相关胞质分裂8(DOCK8) 缺陷的婴儿接受造血干细胞移植’的病例报告。【2】

有系统性红斑狼疮相关胞质分裂 8 (DOCK8) 缺陷的婴儿接受造血干细胞移植’的病例报告

本文报道了一名DOCK8缺陷16个月大的男孩患者,该患者最初表现为系统性红斑狼疮 (SLE),无反复感染,并接受了造血干细胞移植 (HSCT) 治疗。

28个月大时,他从母亲那里接受了半相合造血干细胞移植。造血干细胞移植后,实验室检查结果(包括补体组分C3、C4、CH50、抗双链DNA抗体和ANA)恢复正常。造血干细胞移植后12个月,他身体状况良好,没有任何自身免疫特征或感染

2022年干细胞治疗系统性红斑狼疮患者临床案例

2022年7月12日,美国南卡罗来纳州查尔斯顿南卡罗来纳医科大学牵头在国际期刊《Lupus Science & Medicine®》上发表了一篇关于‘脐带间充质基质细胞治疗难治性系统性红斑狼疮患者的I期临床试验的安全性、免疫学效果和临床反应’的临床研究成果。【3】

脐带间充质基质细胞治疗难治性系统性红斑狼疮患者的I期临床试验的安全性、免疫学效果和临床反应

本次研究纳入的6名系统性红斑狼疮患者中,5名达到临床终点SRI 4不良事件极少

机制研究表明,达到终点的5名患者的CD27IgD双阴性B细胞、转换记忆B细胞和激活的幼稚B细胞显著减少,过渡B细胞增加。特定患者的自身抗体水平有下降趋势。两名患者的Helios+Treg细胞增加,但未发现其他显著的T细胞变化。干细胞输注后,GARP-TGFβ复合物显著增加。B细胞变化和GARP-TGFβ增加与SLEDAI评分变化显著相关。

结论:这项1期试验表明脐带间充质干细胞输注非常安全,对系统性红斑狼疮患者有效

2022年9月23日,美国德克萨斯州干细胞研究基金会在期刊《转化自身免疫学杂志》上发表了一篇关于‘静脉注射人类脂肪间充质干细胞治疗重度系统性红斑狼疮的频率依赖性效应’的病理报告。【4】

静脉注射人类脂肪间充质干细胞治疗重度系统性红斑狼疮的频率依赖性效应:病例报告

在这个报告里,研究人员报告了一个65岁女性的病例,她与系统性红斑狼疮抗争了近30年。受试者接受了多次自体Hope Biosciences脂肪来源间充质干细胞(HB-adMSCs)输注,这显著改善了她的系统性红斑狼疮症状和功能。

根据她对HB-adMSC疗法的反应,受试者被批准接受一组九次输注治疗,以专门治疗她的系统性红斑狼疮症状。在大约一年的时间里,前六次输注是每月一次,而其余三次是每两个月一次 – 每次剂量为2亿HB-adMSCs。自治疗开始以来,受试者的系统性红斑狼疮症状显着改善,这从她的SF-36问卷回答、视觉模拟量表(VAS) 评分和C反应蛋白 (CRP) 测量值的变化可以看出。

2023年干细胞治疗系统性红斑狼疮患者临床案例

2023年12月21日,浙江省嘉兴市嘉善县第一人民医院在期刊《临床与研究医学》上发表了一篇关于‘间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮性肾炎及肾功能疗效’的荟萃分析。【5】

间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮性肾炎及肾功能疗效的荟萃分析

本次分析共纳入12个研究,586例患者。发现间充质干细胞治疗后患者12个月内疾病活动性指标(包括SLEDAI和BILAG)显著下降(P<0.05)。治疗后肾功能和疾病控制的实验室参数(包括估计的肾小球滤过率、肌酐、血尿素氮、补体C3、白蛋白和尿蛋白)也显著改善。12个月时临床缓解的汇总率为28.1%,随访期间的总缓解率为33.7%。

结果显示间充质干细胞具有良好的安全性,且在改善狼疮性肾炎疾病活动性和系统性红斑狼疮患者肾功能方面取得了令人鼓舞的效果。

2023年12月28日,河北医科大学第二医院在《Research Square》上发表了一篇关于‘人脐带间充质干细胞通过CD4+T细胞的葡萄糖代谢治疗系统性红斑狼疮’的临床研究成果。【6】

人脐带间充质干细胞通过CD4 + T细胞的葡萄糖代谢治疗系统性红斑狼疮

2021年8月至2022年2月,河北医科大学第二医院风湿免疫科共招募了15例未接受治疗的系统性红斑狼疮患者和15例健康对照者进行本次研究。

结果表明,接受干细胞治疗后系统性红斑狼疮患者CD4+T细胞氧化磷酸化和糖酵解水平明显增高。并且人脐带间充质干细胞可降低SLE-CD4+T细胞增殖活性,改变糖代谢表型,降低促炎因子水平,升高抗炎因子水平。

2024年干细胞治疗系统性红斑狼疮患者临床案例

2024年2月19日,马来西亚国民大学医学院组织工程和再生医学中心牵头在国际期刊《国际分子科学杂志》上发表了一篇关于‘干细胞来源的细胞外囊泡(EVs)在系统性红斑狼疮(SLE)中的潜在治疗应用和作用机制’的研究成果。【7】

干细胞来源的细胞外囊泡(EVs)在系统性红斑狼疮(SLE)中的潜在治疗应用和作用机制

本次研究使用PRISMA框架从2023年7月至2023年10月期间的PubMed/MEDLINE(美国国家医学图书馆)、Scopus(Elsevier)和Web of Science:核心合集(科睿唯安)等数据库中确定了相关研究文章。11项研究符合纳入标准,因此被纳入本范围审查。

研究结果表明,干细胞来源的细胞外囊泡(EV)对改善系统性红斑狼疮的疾病进展具有治疗作用。EV可以减少促炎细胞因子并增加抗炎细胞因子。此外,EV可以提高调节性T细胞的水平,从而减少炎症。EV还具有调节B细胞以缓解系统性红斑狼疮并减少其副作用的潜力。

2024年5月22日,法国圣路易斯医院牵头在国际期刊《细胞疗法》上发表了一篇关于‘同种异体脐带间充质干细胞MSC(UC)治疗系统性红斑狼疮(SLE)’的一项I-II期概念验证临床研究。【8】

同种异体脐带间充质基质细胞 MSC(UC) 治疗系统性红斑狼疮 (SLE):I-II 期概念验证临床研究的安全性和早期临床/生物学结果

这一项前瞻性、单中心、贝叶斯I/II期研究 (NCT03562065) 从2019年9月到2023年2月,共纳入8名(7 名女性)患者。系统性红斑狼疮病程平均12 [6-21] 年。

8名患者中7名在M3时的临床状况改善持续超过1年,其中1名在M12时出现2次主要临床反应和2次部分临床反应。虽然循环T、B、NK和单核细胞未经 MSC(UC) 修饰,但 CD24 hi CD38 hi过渡型和CD27 pos CD38 neg/lo CD24 hi记忆型B细胞频率(即调节性B细胞亚群)在M1时显着且暂时增加。

结论:单次输注间充质干细胞对8名重度系统性红斑狼疮患者是安全的研究显示患者临床症状有所改善。

干细胞治疗系统性红斑狼疮的临床研究进展

截止2024年10月30日,国内万方数据wanfangdata网站上搜索关于干细胞治疗系统性红斑狼疮的相关文章研究成果有628条。

干细胞治疗系统性红斑狼疮的临床研究进展

结论

总而言之,研究表明,干细胞在治疗系统性红斑狼疮上前景广阔,有望成为治疗系统性红斑狼疮的医学发展新途径,不过未来仍然需要开展更多的研究来克服其中的挑战,包括干细胞的长期效果等方面。随着进一步的研究和临床试验,我们有望看到干细胞治疗在系统性红斑狼疮领域带来了的更多成果与希望。

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【1】Zhou, Tianbiao, Li, Hong-Yan, Liao, Chunling, Lin, Wenshan, Lin, Shujun, Clinical Efficacy and Safety of Mesenchymal Stem Cells for Systemic Lupus Erythematosus, Stem Cells International, 2020, 6518508, 11 pages, 2020. https://doi.org/10.1155/2020/6518508

【2】Seo, Euri MD, PhDa,b; Lee, Beom Hee MD, PhDa; Lee, Joo Hoon MD, PhDa; Park, Young Seo MD, PhDa; Im, Ho Joon MD, PhDa; Lee, Jina MD, PhDa,∗. Hematopoietic stem cell transplantation in an infant with dedicator of cytokinesis 8 (DOCK8) deficiency associated with systemic lupus erythematosus: A case report. Medicine 100(13):p e20866, April 02, 2021. | DOI: 10.1097/MD.0000000000020866

【3】Kamen DL, Wallace C, Li Z, et al Safety, immunological effects and clinical response in a phase I trial of umbilical cord mesenchymal stromal cells in patients with treatment refractory SLE Lupus Science & Medicine 2022;9:e000704. doi: 10.1136/lupus-2022-000704

【4】Ridhima Vij, Mallika Tripathy, Hosu Kim, Hyeonggeun Park, Thanh Cheng, Djamchid Lotfi, Donna Chang,Frequency-dependent effect of intravenous administration of human adipose-derived mesenchymal stem cell therapy for severe Systemic Lupus Erythematosus: A case report,
Journal of Translational Autoimmunity,Volume 5,2022,100166,ISSN 2589-9090,https://doi.org/10.1016/j.jtauto.2022.100166.

【5】Efficacy of Mesenchymal Stem Cell Therapy on Lupus Nephritis and Renal Function in Systemic Lupus Erythematosus: A Meta-Analysis Yang Xia, Hua Ye, Kejia Li, Bairu Shi, Xian Sun, and Jiajun WuClinical and Investigative Medicine 2023 46:1, E24-E35

【6】Ding, M., Jin, L., Cui, S., Yang, L., He, J., Wang, X., … & Liu, A. (2023). Human umbilical cord mesenchymal stem cells for the treatment of systemic lupus erythematosus via glucose metabolism of cd4 + t cells.. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-3689622/v1

【7】Rajeev Kumar, S.; Sakthiswary, R.; Lokanathan, Y. Potential Therapeutic Application and Mechanism of Action of Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles (EVs) in Systemic Lupus Erythematosus (SLE). Int. J. Mol. Sci. 202425, 2444. https://doi.org/10.3390/ijms25042444

【8】ALLOGENEIC UMBILICAL-CORD DERIVED MESENCHYMAL STROMAL CELLS MSC(UC) AS TREATMENT FOR SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS (SLE): SAFETY AND EARLY CLINICAL/BIOLOGICAL RESULTS FROM A PHASE I-II PROOF-OF-CONCEPT CLINICAL STUDYFarge, D. et al.Cytotherapy, Volume 26, Issue 6, S45 – S46

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