国际真实案例：评估间充质干细胞治疗瘘性克罗恩病的有效性和安全性

克罗恩病（CD）肛周瘘给患者的生活带来很大负担，但脂肪间充质干细胞治疗的有效性和安全性存在矛盾，且缺乏现实证据。

为此匈牙利、捷克、以色列三个国家的研究人员联合进行了一项“间充质干细胞治疗瘘性克罗恩病的有效性和安全性评估：国际真实生活回顾性多中心队列研究”，该研究结果发表在国际期刊杂志《Alimentary Pharmacology& Therapeutics》上^[1]。

该临床研究表明有效性数据高于临床试验。安全性令人放心，患者满意度高。适当的患者选择、瘘管准备和专业知识可能有助于实现治疗成功。

01什么是克罗恩病

克罗恩病 (CD) 是一种慢性、免疫介导、特发性胃肠道炎症疾病，以溃疡性病变、狭窄、穿透性并发症和肛周瘘为特征。此外还有几种肠外表现，给患者的生活和医疗保健服务带来沉重的疾病负担。

尤其是10%–26%的CD患者在病程中会出现肛周瘘并发症（肛周瘘性克罗恩病，PFCD）。在这种情况下，肛周疾病患者的肛管或直肠段与肛周皮肤之间会出现瘘管（常伴有积液或脓肿），导致该病极难治疗。同时，CD的炎症机制导致基质金属蛋白酶上调、上皮细胞层弱化，在炎症细胞因子的引导下，导致上皮-间质转化和瘘管形成。

PFCD的疾病负担很重，给医疗保健系统带来了巨大挑战。因此，由于CD患者存在管腔不适和肛周症状导致的残疾，其生活质量通常较差。

PFCD的治疗需要结直肠外科医生、胃肠病学家和放射科医生等多学科专家的共同努力。根据欧洲克罗恩病和结肠炎组织的指导方针，即使支持抗生素或全身免疫抑制剂单药治疗的证据仍然有限，但使用抗TNF药物（英夫利昔单抗和阿达木单抗）可实现瘘管的完全闭合。鉴于药物治疗的无效性，已提出了几种外科手术方法。

• 对于特定病例，可考虑使用推进皮瓣闭合瘘管、结扎括约肌间瘘管、纤维蛋白胶和瘘管塞，同时已建议放置挂线。

尽管有大量的潜在外科手术技术，但难治性疾病率和相关并发症仍然很高。

2016年，在《柳叶刀》上发表了ADMIRE-CD安慰剂对照临床试验提出了脂肪源异基因间充质干细胞（MSC）治疗（darvadstrocel）肛周瘘的有效性和安全性^[2]。

Darvadstrocel是在肛周瘘管部位进行鞘内注射，注射前需进行严格的准备工作，包括刮除瘘管和置入套管。在手术过程中，应注射1.2亿个细胞（500万个细胞/毫升）。确切的作用机制尚不清楚，但可以通过抗炎细胞因子抑制淋巴细胞的增殖和活化来推测其免疫调节和抗炎作用。这种调节作用可使瘘道粘膜愈合和修复。

在ADMIRE-CD试验中，接受治疗的患者中有51.5%在第24周时出现了临床和放射学综合缓解，而安慰剂组（仅接受手术治疗）的这一比例仅为35.6%。同时，1年的疗效更好（80%对47%）。虽然安全性令人欣慰，但两组中出现肛门脓肿和直肠痛的比例都很高。

此外，ADMIRE CD-II随机对照试验的初步结果并未显示darvadstrocel优于安慰剂。随机试验的荟萃分析表明，间充质干细胞治疗CD患者具有疗效和安全性^[3,4]。

02国际真实案例：评估间充质干细胞治疗瘘性克罗恩病的有效性和安全性

因此，本研究的总体目标是在真实世界的多中心环境中评估脂肪来源间充质干细胞治疗PFCD的长期有效性和安全性。

间充质干细胞治疗克罗恩病的方法

我们在这项回顾性多中心研究中招募了患有CD和肛周瘘的患者。

给药方式：Darvadstrocel的给药

• Darvadstrocel是在肛周瘘管部位进行病灶内注射，在准备工作包括严格刮除和放置挂线后，按照制造商的标签进行操作。在关闭内口后，在手术过程中注射了约1.2亿个细胞（500万个细胞/毫升）。所有参与中心都参与了ADMIRE研究，外科医生根据ADMIRE经验对受试者进行治疗。遵守ADMIRE协议不是参与研究的条件。

主要结果是第26周和第52周的肛周临床缓解（定义为所有治疗的瘘管均闭合）。次要结果是临床反应率（≥1个瘘管闭合）、肛周活动 (PDAI)、患者满意度和不良事件。数据记录在基线和第12、26和52周。

间充质干细胞治疗克罗恩病的临床结果

患者特征：总体而言，我们分析了223名CD患者（男女比例：0.48）的数据，中位随访时间为（51.9周）。在这些患者中，69%（154/223）、22%（48/223）和9%（21/223）分别来自捷克共和国、以色列和匈牙利。

纳入时的中位年龄为39岁，患者患CD的中位持续时间为13年。大约四分之三（75.7%）的患者在纳入时不吸烟。总体而言，69.1%的患者在大型三级医疗中心接受治疗。图1显示了纳入患者的流程图。

最常见的病变部位是回结肠（43.5%），而40.7%的患者曾接受过肠切除术。大多数患者（91.5%）在基线时处于临床缓解期。此外，41.7%的患者使用了免疫调节剂，超过四分之三的患者接受了抗TNF 治疗。同时，57.4%的患者在入组时只有一条瘘管，其中大多数是经括约肌瘘。然而，13.9%的病例有分支瘘管。最后，超过一半的患者PDAI评分>4（57.8%）。

效果评估：总体而言，在第26周和第52周，分别有100%和82.1%的患者可以获得数据。到第26周和第52周，分别有72.2% (161/223) 和62.3% (114/183) 的患者达到肛周临床缓解。第26周和第52周的临床反应率分别为84.8% (189/223) 和79.8% (146/183)。直到第52周，临床缓解率和临床反应率都没有变化。图2显示了第26周和第52周达到肛周临床缓解和反应的患者比例的数据。

基线时，57.8% (129/223) 的患者患有肛周疾病且PDAI评分>4。在第12、26和52周，该比例分别下降至20.6%、17.2%和19.6%。在第26周有反应的患者中，也发现了类似的下降。但第26周治疗失败的患者中PDAI评分>4的肛周疾病的发生率并未下降。图3显示了根据第26周的治疗反应，基线和第12、26和52周时PDAI评分>4的肛周疾病患者的比例。

值得注意的是，81.2% (164/202)、77.8% (161/207) 和78.4% (131/167) 的患者主观症状有所改善，而16.8% (34/202)、7.7% (16/207) 和7.2% (12/167) 的患者分别直到第12、26和52周才出现任何变化。图4展示了患者的经历。

间充质干细胞治疗克罗恩病的安全性分析

总共记录了204个患者年，其中13.5%在随访期间出现需要住院治疗的不良事件。未观察到不需要住院治疗的不良事件。治疗后至发生不良事件的中位时间为51.1周。同时，两组的不良事件特征相似，按第26周达到肛周临床缓解进行分层。

不良事件的发生也与较高的基线PDAI评分相关，而主动吸烟与风险降低有关。表1展示了AE的更多细节，而图5则根据第26周肛周临床缓解情况显示了AE时间的生存曲线。

间充质干细胞治疗克罗恩病的临床结果总结

概述结果：本研究在一项大型多中心队列研究中评估了间充质干细胞治疗瘘性CD的有效性和安全性，该研究以回顾性方式纳入了来自三个IBD中心的223名CD患者。

总体而言，在223名患者中，截至第26周和第52周，肛周临床缓解率分别为78.2%和62.3%。基线PDAI评分、瘘管数量和手术准备后的周数与治疗失败有关。第26周和第52周的临床反应率分别为84.8%和79.8%。77.8%和78.4%的患者主观肛周症状得到改善。13.5%的患者发生不良事件；最常见的是肛周脓肿和直肠痛。

最后，本研究有几个优点。

• 首先，这是关于darvadstrocel在CD瘘管治疗中的有效性和安全性的最大规模的现实世界研究。
• 其次，应用回归分析来评估潜在的协变量和混杂因素，选择可能的预测因子，并减少I型错误。

• 第三，应用了相对较长的随访期和严格的患者选择来获得可靠的数据，而务实的终点有助于得出现实生活中的结论。

根据我们的结果，有关darvadstrocel治疗有效性的数据高于ADMIRE试验的数据。然而，文献中安慰剂治疗患者的瘘管自发闭合率仍然很高，大概是因为管道刮除术很严格。此外，安全性令人放心，而患者的满意度很高。虽然可能无法得出准确的结论，但由于回顾性设置和缺乏对照组，可以考虑初步评估治疗成功率和患者选择的几个方面的作用。

在这方面，基线时肛周临床活动较少、瘘管数量较少的患者可能会获得更好的结果，而移植前立即准备管道和适当使用抗生素应是优先事项。

总之，多学科的医疗和外科治疗方法对于治疗患有肛周疾病的CD患者是必要的，需要进一步的真实世界数据。

参考资料：

[1]:Bacsur, P., Shaham, D., Serclova, Z., Resál, T., Farkas, B., Sarlós, P., Miheller, P., Maharshak, N., Zemel, M., Shitrit, A., Bálint, A., Fábián, A., Bor, R., Bősze, Z., Ivány, E., Szepes, Z., Farkas, K., Tóth, I., Lázár, G., Vlkova, K., Tremerova, A., Zuskova, P., Ábrahám, S. and Molnár, T. (2024), Evaluation of the Effectiveness and Safety of Mesenchymal Stem Cell Treatment in Fistulising Crohn’s Disease: An International Real-Life Retrospective Multicentre Cohort Study. Aliment Pharmacol Ther. https://doi.org/10.1111/apt.18359

[2]:Panés J, García-Olmo D, Van Assche G, Colombel JF, Reinisch W, Baumgart DC, Dignass A, Nachury M, Ferrante M, Kazemi-Shirazi L, Grimaud JC, de la Portilla F, Goldin E, Richard MP, Leselbaum A, Danese S; ADMIRE CD Study Group Collaborators. Expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn’s disease: a phase 3 randomised, double-blind controlled trial. Lancet. 2016 Sep 24;388(10051):1281-90. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31203-X. Epub 2016 Jul 29. PMID: 27477896.

[3]:Lightner, Amy LMD 1 ; Wang, Zhen Ph.D. 2 ; Zubair, Abba CMD, Ph.D. 3 ; Dozois, Eric JMD 1. 间充质干细胞注射治疗肛周克罗恩病的系统评价和荟萃分析：取得的进展和未来方向. 《结肠与直肠疾病》61(5):p 629-640，2018 年 5 月。| DOI：10.1097/DCR.0000000000001093

[4]:Wang, H., Jiang, H.Y., Zhang, Y.X. et al. Mesenchymal stem cells transplantation for perianal fistulas: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Stem Cell Res Ther 14, 103 (2023). https://doi.org/10.1186/s13287-023-03331-6

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