背景

据报道，间充质干细胞 (MSC) 输注可改善失代偿性肝硬化 (DLC) 患者的肝功能；然而，药物是否可以改善这些患者的预后尚不清楚。

王福生院士6年研究证实，干细胞治疗可提高肝硬化患者长期生存率

方法

这项前瞻性、开放标签、随机对照研究纳入了219名HBV相关DLC患者，分为对照组（n =111）和脐带来源的 MSC（UC-MSC）治疗组（n=108），然后均于2010年10月至2017年10月接受随访。接受治疗的患者接受3次间隔4周的UC-MSC输注加仅用于对照组的常规治疗。总生存率和无HCC生存率被计算为主要终点，并且还评估了肝功能和与药物相关的不良事件。

结果

随访13～75个月期间，治疗组总生存率明显高于对照组，治疗组与对照组肝癌无事件生存率差异无统计学意义。在75个月的随访中观察到。UC-MSC治疗显着改善肝功能，如48周随访期间血清白蛋白、凝血酶原活性、胆碱酯酶和总胆红素水平所示。在UC-MSC组中未观察到明显的副作用或治疗相关并发症。

结论

脐带间充质干细胞治疗不仅耐受性好，而且显着提高了HBV相关DLC患者的长期生存率和肝功能。因此，UC-MSC药物治疗可能为该疾病提供一种新的治疗方法。

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在过去的十年中，间充质干细胞疗法已成为治疗终末期肝病的一种新型替代疗法。动物模型研究表明，输注骨髓来源的MSC(BM-MSC) 可以改善肝纤维化和逆转暴发性肝功能衰竭。在临床环境中，多项研究表明，输注自体BM-MSC可显著改善肝硬化患者的肝功能。特别是，BM-MSC输注已被证明对于治疗肝衰竭是安全可行的。

最近的一项研究还发现，自体骨髓间充质干细胞治疗在改善酒精性肝硬化患者的组织学纤维化和肝功能方面是安全的。

迄今为止，很少有研究证明间充质干细胞治疗肝硬化患者的有效性，研究结果大多基于12个月的随访数据。最近一项长达10年的随访研究证明了自体外周血干细胞治疗肝硬化的疗效。我们之前的临床试验表明，UC-MSC治疗在72周的随访期间改善了失代偿期肝硬化患者和ACLF患者的肝功能；然而，UC-MSC治疗对这些患者的长期效果仍不确定。

为了解决这些问题，中国科学院院士王福生，早在多年前就开始布局干细胞治疗肝硬化的临床研究，历时6年的研究成果显示，脐带干细胞对肝硬化的治疗疗效显著，可减轻症状，提高患者生活质量，延长生存期。

该研究结果有望为UC-MSC作为治疗HBV相关失代偿期肝硬化和可能的其他终末期肝病患者的新治疗策略奠定基础。

研究设计和参与者

这是一项前瞻性、开放标签和随机对照研究，在ClinicalTrial.gov注册（编号NCT01220492），并由中国卫生总署授权。中国科学院院士王福生在中国北方的一家单中心北京302医院开展了这项研究。

方法：这项前瞻性、开放标签、随机对照研究招募了219名HBV相关DLC患者，他们分为对照组（n=111）和脐带源性MSC（UC-MSC）治疗组（n=108），然后均于2010年10月至2017年10月接受随访检查。接受治疗的患者接受3次UC-MSC输注，间隔4周加常规治疗，仅用于对照组。计算总生存率和无HCC生存率作为主要终点，还评估了与药物相关的肝功能和不良事件。

UC-MSC治疗组患者接受UC-MSC治疗加常规治疗。UC-MSC疗法在第四代以约0.5×106/kg体重UC-MSC的剂量给药，将其悬浮在盐水中并以4周的间隔静脉内输注3次（图1）。UC-MSC治疗组患者在UC-MSC治疗后观察6h后出院。

脐带间充质干细胞移植对长期生存的影响

在75个月的随访中，UC-MSC治疗组和对照组的总生存率没有显着差异（图3a）。在使用Landmark分析时，在13至75个月的随访期间，UC-MSC治疗组的总生存率显着高于对照组（图3b），尽管在第一个13个月的随访中，UC-MSC治疗组和对照组的总生存率没有显着差异。这些结果表明，虽然UC-MSC治疗可以显著提高失代偿期肝硬化患者的存活率，但UC-MSC治疗相对于常规药物治疗的优势可能仅在UC-MSC输注后约13个月后才会显现。

aUC-MSC治疗组和对照组的无病生存率。b比较随访13个月前和 13 个月后（最长 75 个月）生存率的标志性分析

脐带间充质干细胞移植输注对肝功能的影响

为了研究脐带间充质干细胞输注对肝功能的影响，在首次脐带间充质干细胞输注或常规药物治疗后48周内监测ALB、PTA、CHE和TBIL的血清水平。在48周的随访期间，两组的ALB水平与基线相比都有所增加，但在24周和48周的时间点，脐带间充质干细胞治疗组的ALB水平显著升高（图4a ）。在48周的随访中，脐带间充质干细胞治疗组的PTA水平较基线组和对照组显着增加（图4 ）乙）。

令人惊讶的是，脐带间充质干细胞治疗组的CHE基线水平明显低于对照组，TBIL水平明显高于对照组。UC-MSC输注后48周随访，与基线水平相比，CHE水平明显升高，TBIL水平明显下降；然而，与对照组相比没有显着差异（图4c，d）。这些数据表明，UC-MSC治疗可以减轻肝脏炎症，明显改善肝功能。

a血清白蛋白，b凝血酶原活性，c胆碱酯酶，d总胆红素。*p<0.05, **p<0.01 与基线值相比；^## 与相应时间点对照组相比，p<0.01

脐带间充质干细胞移植输注的副作用和安全性

脐带间充质干细胞组所有患者均能很好地耐受脐带间充质干细胞治疗。7名患者在输注脐带间充质干细胞后2-6小时内出现自限性发热（体温37-38°C），但在 12小时内恢复，无需任何额外治疗。未发现其他短期临床不良反应，包括过敏、皮疹或感染。长期安全性是对这些患者进行脐带间充质干细胞治疗的一个主要问题。

因此，我们在首次脐带间充质干细胞输注后75个月的随访期间监测了长期不良事件，例如HCC事件。在75个月的随访中，对照组和MSC治疗组的HCC累积发生率分别为20.7%（23/111）和12.0%（13/108）。然而，p=0.104）（图5a）。

有趣的是，在随访的前8个月内，对照组的HCC无病生存率似乎高于脐带间充质干细胞治疗组，但在8至75个月期间，脐带间充质干细胞组的无病生存率更高。然而，地标分析未显示8个月内脐带间充质干细胞治疗组和对照组之间的HCC无病生存率有任何显着差异或8和75个月（图5乙）。这些结果表明，就失代偿期肝硬化患者的长期安全性而言，脐带间充质干细胞治疗并未比传统治疗带来更高的风险。

脐带间充质干细胞治疗组和对照组的HCC无事件发生率。b比较8个月前和8-75个月随访期间的生存率的标志性分析

结果：13～75个月随访检查期间，治疗组总生存率明显高于对照组，而治疗组与对照组的肝细胞癌无事件生存率差异无统计学意义。在75个月的随访中观察到。脐带间充质干细胞治疗显著改善了肝功能，如48周随访期间血清白蛋白、凝血酶原活性、胆碱酯酶和总胆红素水平所示。在脐带间充质干细胞组中未观察到明显的副作用或治疗相关并发症。

结论：脐带间充质干细胞治疗肝硬化不仅耐受性好，而且显著提高了HBV相关DLC患者的长期生存率和肝功能。因此，脐带间充质干细胞药物可能会为该疾病提供一种新的治疗方法。

综上所述，脐带间充质干细胞输注安全、可耐受，可提高HBV相关失代偿期肝硬化患者的生存率，有望在临床实践中推广应用，成为治疗HBV相关的新型治疗策略。

参考资料：Shi, M., Li, YY., Xu, RN. et al. Mesenchymal stem cell therapy in decompensated liver cirrhosis: a long-term follow-up analysis of the randomized controlled clinical trial. Hepatol Int 15, 1431–1441 (2021). https://doi.org/10.1007/s12072-021-10199-2

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