阿尔茨海默病 (AD) 是一种脑部疾病，至今仍是最难治的疾病之一。该病的特点是发病缓慢、进展缓慢、病理生理学不明。目前，尚无有效的治疗方法。然而，人类神经干细胞移植(hNSC) 能够以功能性方式替代丢失的神经元，增强受损的突触网络，并修复受损的大脑。

修复受损的大脑，神经干细胞移植在治疗阿尔茨海默病的最新进展综述！

近期，国际期刊杂志《Journal of Dementia and Alzheimer’s Disease》发表了一篇“Neural Stem Cell Therapy for Alzheimer’s Disease: A-State-of-the-Art Review”（神经干细胞移植治疗阿尔茨海默病的：最新研究综述）。

这篇综述文章讨论了使用神经干细胞移植 (NSC) 治疗阿尔茨海默病 (AD) 的最新进展。此外，我们强调了使用神经干细胞移植治疗阿尔茨海默病所涉及的困难和机遇。

01什么是阿尔茨海默病及目前治疗现状

阿尔茨海默病是最严重的神经退行性疾病之一，其定义为神经元结构或功能逐渐丧失，包括神经元死亡。相当一部分老年人患有阿尔茨海默病 (AD)，脑功能严重丧失。

因此，改善AD治疗极其重要。目前估计，到2050年，全球受痴呆症影响的人口可能达到1.528亿。尽管病理生理学取得了重大进展，但目前尚无治疗方法可以缓解AD患者的悲惨预后。

传统使用的治疗方法，如N-甲基D-天冬氨酸受体拮抗剂和胆碱酯酶抑制剂，都是对症治疗；它们总是有明显的副作用，并且随着时间的推移会失去效果。除药物治疗外，大多数替代疗法在治疗AD方面尚未表现出明显的疗效。

通过改变脑细胞功能和神经代谢途径，低强度激光疗法可能能够预防认知障碍；然而，尚未确定特定患者的最佳波长、剂量和强度。

由于干细胞技术的进步，使用神经干细胞 (NSC) 替换或修复受损神经元作为一种有前途的AD治疗选择已引起人们的关注。神经干细胞是治疗阿尔茨海默病的细胞完美来源，因为它们可以自我更新并分化成多种细胞类型。

• 此外，神经干细胞可以提供神经营养支持，它们会释放生长因子和其他化学物质，支持现有神经元的生存和功能。这可能会降低阿尔茨海默病相关损伤和退化影响剩余神经元的可能性。
• 神经干细胞可以分泌多种神经营养因子和抗炎化学物质，从而提供一种多模式作用方法，可以促进神经元存活、降低炎症并改善大脑修复环境。

02干细胞如何为阿尔茨海默病患者带来新希望？

干细胞治疗可以提高大脑中枢神经系统的功能恢复程度。使用外来干细胞可以重新填充和重建耗尽的神经回路。由于神经炎症是导致损伤和脑损伤发展的主要因素，最终导致认知能力下降，因此干细胞治疗有可能减轻神经炎症，这对于动脉瘤性蛛网膜下腔出血后患上AD的患者尤其重要。除了消除异常蛋白质分解和神经原纤维缠结外，

干细胞治疗还可以通过促进线粒体运输来增强认知能力。神经干细胞可能参与AD，尤其是在其早期阶段。在最近的研究中，对NSC对AD的评估仅限于组织学和行为观察。与目前的治疗方法相比，干细胞移植提供了一种治疗神经退行性疾病的潜在革命性方法。

未来，干细胞治疗阿尔茨海默病的临床前研究应优先考虑安全性，并确定获取和输送细胞的最佳方式，并评估干细胞在受AD影响的中枢神经系统退化微环境中的工作效果。干细胞疗法可以增强先前受损的神经网络的连贯性，改善记忆力和认知能力，尽管它们无法直接充分替换丢失的神经元。

由于干细胞可以替代受损的神经元，并发挥神经保护和神经修复作用，因此它们很可能在未来神经退行性疾病的临床治疗方法中发挥重要作用。

03神经干细胞移植对神经发生和突触形成的影响

神经干细胞（NSC）对神经发生和突触形成的影响是多方面的，以下是一些关键点的总结：

神经发生的作用：

• 成人海马齿状回（DG）颗粒下区（SGZ）内的NSC可以不断产生新的神经元，这些新神经元与已存在的神经网络合并，对记忆形成至关重要。
• 成人海马神经发生（AHN）受多种分子因素调控，包括早老素（PS1）、淀粉样β蛋白前体（AβPP）以及载脂蛋白E（APOE）及其类似物。
• NSC产生的基因产物，如VEGF和脑源性神经营养因子（BDNF），可能通过旁分泌作用增强认知并减轻AD相关的神经元缺陷。

突触形成的影响：

• NSC移植可以增强突触密度并纠正认知缺陷，这可能是通过BDNF驱动的海马突触密度大幅增加实现的，而非Aβ和tau病理减少的结果。
• NSC不仅刺激突触修复以恢复功能性神经回路，而且还可以在NSC植入后提高N-乙酰天冬氨酸和谷氨酸水平，以及突触蛋白和突触后蛋白95。
• 在AD模型中，移植的NSC减少了NSC和内皮细胞之间的交叉通讯，从而可能通过改变神经炎症、促进内源性海马神经发生、减少神经细胞凋亡和增强信号通路显示出神经保护潜力。

神经干细胞在神经退行性疾病治疗中的潜力：

• 在AD动物模型中，NSC移植可以减少神经炎症、增加神经发生并恢复认知能力。
• 移植的NSC通过直接替换受损的功能神经元并促进内源性神经发生和突触形成来改善AD大脑。
• 胰岛素样生长因子1（IGF-1）可刺激和增强NSC增殖并分化为神经元，移植表达IGF-1的hNSC的APP/PS1小鼠海马表现出神经保护作用增强。

综上所述，NSC在神经发生和突触形成中扮演着重要角色，并且它们的移植在神经退行性疾病治疗中显示出巨大潜力。通过促进神经发生和突触形成，神经干细胞移植可能为治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病提供新的治疗策略。

04神经干细胞在神经退行性疾病中的方法和进展

干细胞移植能够在中枢神经系统中发挥多种修复功能，例如细胞替换和旁分泌作用。它似乎是一种很有前途的治疗选择（图1）。神经干细胞是多能细胞，主要位于海马齿状回的脑室下区 (SVZ) 和颗粒下区。

NSC直接由人类胚胎干细胞 (hESC)和诱导性多能干细胞 (iPSC) 分化而来，或者从脑组织中收集，使用参与中枢神经系统发育过程的细胞信号和形态发生素从体细胞进行遗传重编程。

• NSC具有很强的自我更新能力，能够分化成神经元和神经胶质细胞（如星形胶质细胞和少突胶质细胞），使其成为治疗阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、额颞叶痴呆等NDD的可行候选药物。
• NSC可通过分泌神经营养因子、促进突触可塑性、神经元存活和组织修复来调节局部微环境。人们正在探索各种治疗方法，如移植疗法、刺激内源性NSC和基因疗法。

研究表明，在AD动物模型（表1）中，NSC移植可通过提高乙酰胆碱水平来改变认知行为。

神经干细胞移植治疗的临床应用和研究进展：

一些临床试验已经调查了NSC移植的安全性和可行性，报告了令人欣喜的结果。

• 在Feldman等人的研究中，12名肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 患者接受了椎管内NSC注射。经过30个月的随访，包括MRI评估、标准临床评估和定期功能评估，结果显示病情进展延迟，表明这种治疗是安全有效的。

相关阅读：干细胞治疗渐冻症的安全性怎么样？盘点国内外临床进展！

• 在帕金森病（PD）管理中，NSC具有自我更新、增殖和多能性，使其成为一种有前途的治疗剂。针对帕金森病 (PD) 的各种NSC移植试验也报告了积极结果，没有不良反应。虽然这些研究强调了NSC移植在治疗神经系统疾病方面的潜力。

相关阅读：干细胞治疗对老年帕金森病的安全性和疗效如何？或许这项涉及10人的研究可以告诉我们答案

干细胞治疗阿尔茨海默病（AD）的临床前研究表明其具有治疗潜力。

关于阿尔茨海默病 (AD) 细胞疗法的临床数据仍然有限。一项临床试验 (NCT03117738) 研究了在15天内静脉注射自体脂肪来源的间充质干细胞 (MSCs) 的潜力，涉及9个程序；但结果尚未公布。

在另一项研究 (NCT01297218) 中，研究人员检查了在24个月内对轻度至中度阿尔茨海默病 (AD) 患者进行立体定向脑注射人脐带血来源的MSCs (hUCB-MSCs) 的安全性和有效性。9名参与者接受了为期12周的治疗，未观察到剂量依赖性毒性或严重不良事件；仅报告了头痛、头晕和短暂性谵妄等轻微症状。

一些完成初步阶段的试验已经进入第二阶段的扩展研究，旨在收集更全面的安全性和有效性数据。

值得注意的例子包括使用来自各种来源的MSC的试验，例如脂肪组织（NCT04388982、NCT04228666）、胎盘（NCT02899091）、脐带血（NCT02054208）和骨髓（NCT03724136、NCT02600130）。这些研究继续扩大对间充质干细胞疗法在阿尔茨海默病管理中的治疗潜力的认识。

为了达到最佳效果，新的治疗策略应针对阿尔茨海默病 (AD) 的早期阶段，最好是在出现严重的神经退化和痴呆之前。这种方法强调，任何干细胞疗法要想成功，治疗最好应在症状出现前或早期开始，旨在减少神经退化并可能提供神经保护。细胞移植的时间和剂量会显著影响治疗效果。

因此，可以说NSC移植作为替代疗法仍处于早期实验阶段；然而，随着不断探索和加大努力克服这些障碍，前景一片光明。

05基于神经干细胞的疗法从实验室到临床面临的挑战

神经干细胞（NSC）治疗在从实验室到临床应用的过程中面临多重挑战，以下是一些关键点的总结：

神经干细胞的来源和特性：

• NSC有多种来源，包括胚胎干细胞（ESC）、胎儿神经祖细胞（FNPC）、成人NSC和诱导性多能干细胞（iPSC）。成人NSC在免疫相容性、可用性、伦理可接受性、降低致瘤风险和治疗效果等方面显示出良好效果。
• iPSC通过重编程体细胞产生，解决了ESC相关的伦理问题，并降低了免疫排斥风险。
• FNPC在脊髓损伤（SCI）移植中显示出良好前景，但受到胎儿组织使用和免疫排斥的伦理问题限制。

神经干细胞的分化潜力和免疫原性：

• ESC和iPSC具有高分化潜力，而成体NSC的可塑性较差，FNPC表现出多能性。
• 非自体ESC具有更高的免疫反应和排斥风险，而自体iPSC、NSC和FNPC可显著降低这种风险。

神经干细胞治疗的伦理和安全性问题：

• 选择NSC来源时需考虑意外肿瘤发展、生物相容性问题、免疫反应、治疗的不可逆性和外来因子传播。
• 干细胞具有与癌细胞相似的特征，如长寿命、抗凋亡和繁殖能力，因此存在恶性转化的风险。

神经干细胞治疗的效果和影响因素：

• 治疗效果可能受干细胞类型、培养、分化、增殖能力、递送方法和基因改变等变量的影响。
• 干细胞特征的变化有时可归因于体外生长的细胞内和细胞外环境。

神经干细胞治疗的挑战和未来方向：

• NSC移植的主要挑战包括细胞来源和体外扩增，以及标准化和认证的制造流程。
• 需要进一步的动物研究来充分了解NSC的体内行为，以及更多的临床前研究来阐明干细胞的作用机制。

06结论

将神经干细胞用作下一代AD疗法需要广泛的研究和协作努力。它们在各种动物模型中都表现出良好的前景；然而，神经干细胞作为成功的治疗方法在很大程度上取决于干细胞来源、神经干细胞的分化和整合、微环境调节、免疫学相互作用、安全性和伦理问题。

因此，神经干细胞代表了精准医疗的前沿方法，在不久的将来，可能为治疗多种神经退行性疾病提供量身定制的方法。

参考资料：Shah, A.J.; Dar, M.Y.; Jan, B.; Qadir, I.; Mir, R.H.; Uppal, J.; Ahmad, N.Z.; Masoodi, M.H. Neural Stem Cell Therapy for Alzheimer’s Disease: A-State-of-the-Art Review. J. Dement. Alzheimer’s Dis. 2024, 1, 109-125. https://doi.org/10.3390/jdad1020008

免责说明：本文仅用于传播科普知识，分享行业观点，不构成任何临床诊断建议！杭吉干细胞所发布的信息不能替代医生或药剂师的专业建议。如有版权等疑问，请随时联系我。