在过去的几十年中，以细胞为基础的再生医学得到了快速发展。细胞疗法已经显示出越来越多的进展，许多细胞产品基于自体外周血淋巴细胞、同种异体或自体间充质基质细胞 (MSC)、造血细胞、成纤维细胞、软骨细胞等。

什么是间充质干细胞？间充质干细胞的副作用和危害有哪些？

什么是间充质干细胞

间充质干细胞被认为是易于衍生的，并且是其他细胞来源中最适用的选择，适用于广泛的病理学。这些细胞通常取自骨髓、脂肪组织、脐带、牙髓、牙龈、围产期组织等。低分化MSC的细胞谱通常表现为CD73、CD105和CD90细胞表面标志物阳性，而造血标志物CD19、CD20、CD34和CD45呈阴性。MSCs分泌多种生长因子和细胞因子，这也决定了它们的再生效果。特别是，源自人脐带的MSC释放角质形成细胞生长因子 (KGF) 、肝细胞生长因子 (HGF) 、转化生长因子-β (TGF-β) 和外泌体，从而抑制炎症并导致受影响组织的血管形成和上皮形成改善。

间充质干细胞相关研究的激增创造了一种“包治百病”的范式，趋势是将间充质干细胞用于治疗各种疾病：白血病、贫血、自身免疫性疾病、退行性和心血管疾病以及恶性肿瘤。

最近，间充质干细胞的细胞疗法甚至被用于治疗2019冠状病毒病 (COVID-19) 。然而，新的临床试验显着增加了间充质干细胞治疗的不良事件和副作用的报告。在某些情况下，细胞疗法的有效性似乎被高估了，这可能会导致患者结局发生悲剧性后果。

我们旨在概述间充质干细胞的副作用和危害。其中一些是由于这种细胞的性质而发生的，而另一些可能与MSCs-细胞培养条件有关（图1）。因此，我们正在提高对报告的不良事件和副作用的临床和科学意识。

间充质干细胞的副作用和危害有哪些呢？

细胞注射后的主要不良事件：血栓栓塞和纤维化

大量报告的不良事件问题必须受到相当大的批判性关注。其中一些可以解释为疾病进展的结果，尽管提供的细胞疗法治疗效果不充分。因此，视力丧失是三名年龄相关性黄斑变性患者对脂肪来源的MSC治疗的负面反应。在另一项研究中，单独使用MSCs治疗不会导致局部给药后溃疡皮肤的全层恢复。

脂肪和骨髓来源的间充质干细胞治疗侧肌萎缩性硬化症中的有效性也存在争议。

例如，Syková等人进行的一项临床试验表明在应用骨髓来源的MSC后6个月内，仅某些患者的疾病进展减缓。另一项临床试验未显示脂肪来源的MSC治疗后有任何积极效果。这提出了MSCs对组织修复的实际临床意义。此外，在一小群患者中接受COVID-19治疗后，MSCs在12%的病例中引起了副作用。

间充质干细胞治疗COVID-19的安全性和有效性因间充质干细胞引发的已知凝血作用而受到批评。

特别是MSCs可以通过释放促凝血组织因子促进血栓栓塞。

一般来说，报告的不良事件还包括肝功能障碍、心力衰竭和过敏性皮疹，这些都是严重肺炎的典型并发症。

吴等报道了输注脐带间充质干细胞后肾移植患者和慢性肾病患者发生炎症相关血栓栓塞的两例。重要的是，细胞疗法的过量使用更有可能导致肾脏的肾小球和肾小管损伤。MSCs疗法也可能导致肺栓塞。重要的是，血栓栓塞的风险以及细胞疗法的有效性已被证明是由受体病史和表型特征决定的。

然而，我们必须将这些病例与以下主要不良事件区分开来，这些不良事件是由于MSCs的分化可控性较弱而出现的。最近，在一名慢性肾病患者输注自体脂肪来源的MSC后观察到间质组织纤维化和肾小管萎缩。重要的是，随着纤维组织的发育，MSC分化成肌成纤维细胞的能力已经在之前的实验研究中得到充分证明。

在这项多中心研究中，有2,372名接受自体间充质干细胞注射治疗的退行性关节病患者入组。大多数不良事件只是术后疼痛或所治疗疾病的并发症。

众所周知，间充质干细胞对免疫反应的抑制作用解释了间充质干细胞治疗移植物抗宿主反应和其他各种自身免疫性疾病的成功。随后，间充质干细胞的全身给药由于其免疫抑制特性导致了严重的不良事件。特别是，间充质干细胞疗法会增加同种异体造血干细胞 (HSC) 移植后肺炎相关死亡的风险。此外，干细胞移植还与不同淋巴细胞群（CD4⁺T 辅助细胞、CD8⁺T细胞、CD19⁺和CD20⁺B淋巴细胞）的改变有关。CD4/CD8比率以及CD19⁺和CD20对干细胞疗法有反应的患者⁺细胞数量减少。

干细胞注射后的轻微副作用：发烧和局部疼痛

大多数临床研究报告说，使用间充质干细胞是安全可行的，只有轻微的副作用。

最常见的例子是在输注hUC-MSC治疗COVID-19后，22%的患者出现发热，在hUC-MSC治疗克罗恩病后，9.8%的患者出现发热 (80 )，85%的患者出现发热自体BM-MSC治疗后患有进行性多发性硬化症的患者。在5-24周的随访期间，使用同种异体间充质干细胞治疗肝衰竭导致19.2%的患者出现发热。发烧的原因之一被认为是对残留的磷酸盐缓冲盐水 (PBS) 缓冲液的反应。对血管内注射MSCs的前瞻性临床试验的荟萃分析确定了MSCs与短暂发热之间的显着关联。关节内注射MSC轻度积液并在48-72小时内增加患者的局部疼痛。

间充质干细胞疗法对肿瘤的影响

肿瘤病史仍然是临床研究的一个众所周知的排除标准，原因是MSCs对肿瘤生长和行为的有争议的影响。然而，一些出版物表明间充质干细胞给药对肿瘤没有影响，甚至抑制其在体内的生长。

我们认为进行全面的患者检查以发现可能的恶性肿瘤并在开始基于细胞的治疗之前排除患者至关重要。然而，重要的是要了解有100多种癌症相关疾病，并且肿瘤诊断仍然是一项复杂的任务，并不总是能在早期阶段识别出肿瘤，这会带来一定的风险并限制基于细胞的疗法。出于安全考虑，我们有理由建议目前，在可能的获益大于风险的情况下，应谨慎行事基于细胞的疗法（表1）。

表格1：间充质基质细胞治疗的不良事件、副作用和并发症

不良事件和副作用	成因	启示	参考资料
培养中的细胞转化（形态变化、生长抑制、畸变）	长期培养（10代以上） 细胞培养基的诱变成分 具有特定抗原呈递的培养细胞分化	注射细胞的全身免疫原性反应 局部炎症和长期免疫反应	( 27-40 )
MSC中的病毒遏制	使用受污染的培养物 进行冷冻储存 在细胞处理和培养过程中违反生物安全规程	细胞功能障碍 病毒感染 注射后感染并发症	( 41 – 49 )
异种污染反应	培养基中的外源生长因子 使用含有动物血清的细胞培养基	急性炎症	( 50 – 62 )
细胞注射后的主要不良事件：血栓栓塞和纤维化	细胞聚集体注射 个人表型特征 个人敏感性	肺和肾血栓栓塞 心脏和肝纤维化	( 10 , 23 , 63-78 )
细胞注射后的轻微副作用	注射液中含有PBS缓冲液的残留物；关节内注射	发热; 局部疼痛	( 79 – 84 )
对肿瘤和赘生物的影响	促血管生成因子的表达；免疫抑制	恶性肿瘤的形成	( 85 – 90 )

如何降低间充质干细胞疗法在移植过程中带来的危害

多能细胞治疗后的治疗效果和并发症发生率仍然值得怀疑。治疗效果通常基于注射细胞旁分泌活动延长引起的抗炎作用。因此，应特别注意捐赠者的年龄。老年患者捐赠的MSCs改变了免疫调节特性。从患有动脉粥样硬化的老年供体获得的脂肪来源的MSC具有较高水平的促炎细胞因子IL-6和IL-8。

多种并发症可以通过导致其迁移和粘附的间充质表型来解释。与多能细胞不同，使用高度分化的体细胞仍然是无害的。因此，我们认为高度分化的细胞可能是再生医学中的“黄金标准”。

报告的主要不良事件通常是由于对干细胞治疗相关风险因素的认识不当造成的。根据观察到的临床报告，我们设计了一个简短的清单，建议在所有MSCs移植病例中接受（表2）。

表2：细胞治疗计划的推荐清单

每次间充质干细胞移植前检查是否：

捐献者的病历不包含任何传染病的信息

间充质干细胞低于9代

对支原体和疱疹病毒进行了PCR检测

冷冻杜瓦瓶不含未经测试（即支原体和HHV-6）或未知细胞探针

调整细胞数量和浓度，不超过必要的治疗限度

根据预期的细胞归巢选择全身递送方式

抗组胺药和抗炎药已备好，无禁忌症

另一种有效的替代方法是非培养细胞，在收获后立即冷冻保存。

讨论

大多数关于间充质干细胞的临床研究只纳入了有限数量的患者，这可能会影响统计显着性的评估（图2）。报告的主要不良事件可能与低分化细胞（即MSC）的系统性血管内给药有关。进行的研究的重要部分是将MSC与生物材料和生物分子结合使用，这掩盖了细胞的治疗效果。另一个因素可能是在细胞疗法的规划中缺乏预测方法和定量方法。

结论

我们的简短审查旨在评估低分化细胞干细胞疗法的安全性。我们观察到许多与无法控制的细胞分化和转化相关的不良事件。我们发现在低分化和多能细胞的情况下，干细胞疗法的安全性和可行性估计仍然很弱。

目前，临床试验的特权应针对最少操作和高分化的细胞。尽管有许多积极的报道，但间充质干细胞疗法仍然是一种具有延迟不良反应的危险疗法。它们的表现通常取决于制造质量和患者个体表型。临床试验的规划和管理应考虑可能的并发症，并强制包含在患者的知情同意书中。

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