河南第一附属医院：干细胞移植治疗糖尿病病足溃疡的临床试验

近日，河南科技大学第一附属医院临床医学院在国际《糖尿病研究杂志》发表了一篇关于干细胞疗法与糖尿病足溃疡的理论与临床试验的文章，河南科技大学第一附属医院分析了五个可靠的队列，具有不同的干细胞来源，共有216名参与者，所有Wagner-II病变的平均成功率为86.41%，间充质干细胞移植治疗糖尿病病足溃疡安全有效，因此可以显着防止肢体截肢。

一、简介

患有糖尿病 (DM) 的受试者足部的开放性溃疡或伤口通常称为糖尿病足溃疡 (DFU)。DFU的发展归因于高血糖症，导致循环不良（外周动脉疾病）和感觉丧失（神经病），因此促进伤口发展并损害愈合过程。据报道，约15%的DM患者会发生DFU，其中14%至24%会进行截肢。除了医疗费用负担和慢性病发病率外，DFU还显着导致早期死亡，因为68%的截肢者会在五年内死于败血症和精神压力。

由于DM同样影响多个相互关联的生理系统，因此DFU需要使用多种常规疗法的多学科方法，这些方法在适当的章节和新兴治疗方案中进行了充分讨论，以减少疾病负担和成本。在过去的二十年中，医学界在各个领域都经历了巨大的发展，包括确定微循环的成像和促进再生的干细胞。如上所述以及DFU管理的不良结果迫使临床医生、内科医生和糖尿病学家寻求利用干细胞作为辅助疗法的选择，以重新点燃损失或扩大逐渐减少的愈合过程。

正是基于上述背景，本项目旨在阐明可用的DFU治疗方案，并进一步阐明干细胞疗法在DFU管理中的效力、功效、缺点和前景。

方法：河南科技大学第一附属医院通过对干细胞疗法的应用、安全性和有效性进行文献综述，提出了可用的补救措施。相关文献，包括随机对照试验和文章期刊，是从著名的搜索引擎（PubMed、Scopus和Web of Science）获得的。

目前治疗糖尿病病足溃疡的方法有哪些？

健康教育：信息、教育和交流 (IEC) 可被视为一种静默疗法，它不仅适用于患有DM和潜在DFU的受试者，而且还适用于各种非传染性疾病。

多学科方法：意识到DM会影响各种生理系统后，组建专门的单位来预防和管理DM患者的DFU已成为一种标准。在大多数情况下，一个专门部门由糖尿病学家、内分泌学家、整形外科医生、血管外科医生、物理治疗师、营养师、心理学家和足够的DM专业护士组成。如果没有直接护理人员或家庭成员通过定期IEC的参与，多学科方法是不完整的。

合并症管理：大多数文献都将控制代谢状态作为控制和管理DM及相关合并症的主要步骤。为了实现伤口的及时愈合，优化血糖控制以防止其对细胞免疫和后续感染的负面影响至关重要。证据表明，最佳的血糖控制不仅会阻止发病，还会阻止视网膜病、肾病的发展，尤其是神经病，后者是导致DFU发展的病症。

足部感染管理：预防DM受试者的任何感染对于维持最佳代谢状态和血糖控制至关重要。在没有神经病变、已确定感染的体征和症状（例如压痛、温热、硬结和红斑）的情况下，发出警告并迫使受试者寻求医疗救助。

干细胞移植治疗糖尿病病足的临床试验

作者	[ 31 ]	[ 32 ]	[ 33 ]	[ 34 ]	[ 35 ]
参与干细胞治疗的患者人数	42	37	22	22	10
患者总数	96	41	24	39	20
性别（男/女）	78/18	15/22	19/5	27/12	12/8
健康）状况	糖尿病足溃疡及其他	糖尿病足溃疡及其他	糖尿病足溃疡	糖尿病足溃疡	糖尿病足溃疡
细胞类型	自体干细胞 AB-MSC	间充质干细胞BM-MSC20名参与者单核细胞BM-MNC21 名参与者	单核细胞 BM-MNCs BMTRCs	自体干细胞 AD-MSC	同种异体干细胞AD-MSCs
骨髓	脂肪组织	骨髓	骨髓	细胞来源	脂肪组织
给药方式和体积	肌肉注射，1ml进入缺血肢体，沿胫骨后和前部	2ml细胞，注入足部溃疡基底和周围组织	同侧腓肠肌深部各1ml肌内注射	同种异体干细胞片直接放在伤口床上	注射到真皮表皮交界处并均匀地注射到整个伤口
成功率	79% (29/37)	100% (41/41)	82% (18/22)	82% (18/22)	90% (9/10)
失败原因	先前存在的严重淋巴细胞减少症和血小板减少症 因冠心病死亡	没有失败	死亡（脓毒症截肢后多器官衰竭）	蜂窝组织炎、感觉异常和不受控制的糖尿病心脏骤停	反复感染和坏死导致小肢截肢
不良并发症	先前存在严重淋巴细胞减少症和血小板减少症患者的主要肢体截肢术	无与BM-MSC或 BM-NSC治疗相关的急性或慢性不良事件	BM-MNC（2次截肢、1次中风和1次死亡） BMTRC（1次死亡）	（蜂窝组织炎、感觉异常、不受控制的糖尿病和心脏骤停，与治疗无关。 基线临床和实验室变化没有临床意义）	两年随访未见并发症
截肢	先前治疗；17个主要，1个次要和17个索引	0	2个	0	次要的; 2个

干细胞疗法在预防主要肢体截肢方面的作用

Procházka等人旨在通过局部应用自体骨髓浓缩物来预防患有严重肢体缺血和足部溃疡的糖尿病患者的主要肢体截肢。将受试者随机分为AB-MSC浓缩物作为BMC治疗组I和（标准治疗）对照组II。主要终点是基于临床评估的评估。这些包括主要肢体截肢、疼痛程度和功能在治疗前的第0天、之后、第90天和第120天的临床随访间隔进行评估。

正如预期的那样，结果表明临床结果有所改善。与对照组相比，治疗组显着肢体截肢的频率显着降低。在治疗组中，主要肢体截肢仅在治疗时BMC中患有严重淋巴细胞减少症和血小板减少症的受试者中可见。与对照组相比，治疗组报告了所有AB-MSC受试者，完成了临床随访，并在第90天显示出阳性结果。同时，对照组在第120天之前没有任何记录。使用EQ-50质量根据生活调查问卷，治疗组的结果显示干细胞应用后三天内缺血性疼痛的主观改善。

各国干细胞移植治疗糖尿病病足溃疡的临床试验

捷克共和国	预防严重肢体缺血和足部溃疡患者的重大肢体截肢	肌肉注射，1ml进入缺血肢体，沿胫骨后和前侧	(i) 改善 (ii) 治愈组改善皮肤灌注压、激光多普勒灌注压5、激光多普勒灌注压热值90天 (iii) 相应脚趾压力（从mmHg增加到mmHg）(iv) 肱指数增加从至 mmHg  (v) 经毛细管氧压和中性粒细胞计数无显着差异 (vi)治疗后30天愈合不良的肢体C反应蛋白显着增加
中国	筛选最优选的干细胞治疗糖尿病危重肢体缺血足部溃疡	2ml细胞，注入足部溃疡基底和周围组织	(i) 干细胞似乎显示出更好的溃疡愈合结果  (ii) 肢体灌注，踝臂指数  (iii) 磁共振血管造影分析，疼痛缓解和截肢率没有显着差异
德国	获取细胞产品在改善微循环和降低截肢率方面的安全性、有效性和可行性	同侧腓肠肌深部各1ml肌内注射	(i) 改善 (ii) BM-MSCs有83%的溃疡愈合率，改善踝臂指数与80%的TRC 相比团体
韩国	确定同种异体干细胞片治疗糖尿病足溃疡的潜力	同种异体干细胞片直接放在伤口床上	(i) 改进的、更快的完全伤口闭合。细胞应用后一周伤口尺寸缩小率。治疗组的减少率与对照组相比。8周时伤口完全闭合73%，对照组为 47% (ii) 治疗组在12周时伤口完全闭合进一步改善，而同期对照组仅改善53% (iii) 结果治疗组完全闭合的 Kaplan-Meier 中位时间为28.5天，而对照组明显延迟63.0天。
土耳其	同种异体脂肪间充质干细胞注射治疗慢性糖尿病足溃疡后的安全性和结果	注入真皮表皮交界处并均匀地注入整个伤口	(i) 用于患者评估的给药后随访参数包括人口统计学、伤口特征、伤口闭合时间、截肢率和临床评分。 (ii) 对照组相比，AD-MSC组在SF-36身体机能和一般健康领域中得分更高，成本更高。 (iii) 85%的病变实现了伤口闭合，AD-MSC组中有 17/20名患者实现了伤口闭合。

间充质干细胞治疗糖尿病病足溃疡的临床试验

乌尊等进行了一项随机对照单盲研究，以研究病灶内同种异体脂肪来源的间充质干细胞（同种异体 AD-MSC）注射对患有慢性足部溃疡的糖尿病患者的安全性和影响。受试者被随机分为治疗组（同种异体 AD-MSC组），接受单剂量同种异体AD-MSC病灶内治疗和对照组（标准糖尿病治疗）。

临床结果表明，两个研究组在整个随访期间都没有发现任何不良事件。瓦格纳一级科目比瓦格纳二级科目有更显着的进步。在AD-MSC组中，17/20名患者的85%的病变实现了伤口闭合。根据这些发现，研究人员得出结论，在治疗没有感染迹象的合理低度糖尿病足溃疡时，病灶内注射同种异体AD-MSCs是安全有效的，对伤口愈合有积极作用。

结论

干细胞疗法已被用作治疗糖尿病足溃疡的辅助疗法。我们没有注意到AD-MSC和BM-MSC之间的愈合效果有任何显着差异。此外，本研究中描述的结果清楚地表明，间充质干细胞的应用是安全有效的，没有临床可见的不良反应，因此干细胞疗法可能有助于预防无并发症的糖尿病足溃疡的主要肢体截肢。

然而，在最适用的细胞类型、给药途径和剂量方面达成共识仍然存在一些挑战。这些是为此目的常规使用干细胞的一些明显普遍的障碍。

参考资料：David Lubasi Nalisa, Md. Moneruzzaman, Geoffrey J. Changwe, Youchaou Mobet, Li Ping Li, Yu Jin Ma, Hong Wei Jiang, “Stem Cell Therapy for Diabetic Foot Ulcers: Theory and Practice”, Journal of Diabetes Research, vol. 2022, Article ID 6028743, 12 pages, 2022. https://doi.org/10.1155/2022/6028743

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