间充质干细胞的临床试验呈指数增长：近六年来进展如何？

概述：间充质干细胞 (MSC) 存在于多种组织的基质成分中，包括多能干细胞、祖细胞和分化细胞。MSCs 因其再生特性及其在损伤后促进组织稳态的能力而迅速在临床领域引起了广泛关注。

近年来，主要分离自骨髓、脂肪组织和脐带的间充质干细胞已被用于数百项临床试验，用于治疗各种疾病。然而，除了一些成功之外，基于MSC的疗法也经历了几次失败。

MSC的新试验数量呈指数级增长；尽管如此，完整的结果仅适用于有限数量的试验。这种缺乏无助于防止可能无效和不必要的临床试验。不成功研究的结果可能有助于规划新的治疗方法以改善临床结果。

为了加强对试验结果的批判性分析，我们回顾了过去六年发表的MSC临床试验的最新进展。已发表的416项试验中的大多数评估了间充质干细胞在治疗心血管疾病、GvHD以及大脑和神经系统疾病方面的有效性，尽管一些试验旨在治疗免疫系统疾病和伤口以及恢复组织。我们还报告了一些非正统的临床试验，其中包括不寻常的研究。

介绍

存在于大多数基质组织中的间充质基质细胞 (MSC) 是包含多能干细胞、祖细胞和分化细胞的异质细胞群。MSC能够分化为中胚层后代，例如骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞和肌肉细胞。

1967年，Friedenstein首次对 MSC进行了表征，他从骨髓 (BM) 中分离出粘附的克隆形成成纤维细胞样集落。源自CFU-F集落的细胞因其强大的体外复制能力和分化成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞的能力而与众不同。此外，在体内重新移植时，CFU-F菌落能够支持骨髓微环境。

1995年，Hillard Lazarus首次用间充质干细胞进行细胞治疗；从那时起，这种方法已成为世界上最伟大的临床实验方法之一。Lazarus的团队报告了一项I期试验，该试验评估了23例血液恶性肿瘤患者在离体培养扩增和静脉输注后人骨髓来源的祖细胞基质细胞的适用性。

直到2006年，由于缺乏用于分离和培养MSC的同质标准，因此很难在临床前和临床领域建立可靠且可重复的应用。这个问题促使国际细胞治疗学会 (ISCT) 推荐了可用于表征独特的MSC群体的基本和客观标准：

• 在标准条件下生长时，MSC必须具有塑料粘附性。
• 大多数MSC群体 (≥95%) 必须通过流式细胞术检测CD105、CD73和CD90呈阳性；必须表达低水平的 MHCI类；MHCII类、CD11b、CD34、CD14、CD45和CD31必须为阴性。
• 在适当的生长条件下，MSC必须能够在体外分化出中胚层来源的各种组织，例如骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞。

间充质基质细胞还是间充质干细胞？

多年来，首字母缩略词“MSC”的使用在文献中引起了很大的混淆。Caplan在1990年代初期引入了“间充质干细胞”一词，表明MSC提供了真皮、肌肉、肌腱、骨骼、软骨、韧带、结缔组织和脂肪细胞的生产来源。然而，没有提供支持这种异质细胞群干性的确定数据。

据推测，基质干细胞群可能存在于骨髓微环境和其他组织的基质成分中；因此，术语“间充质干细胞”应仅限于间充质细胞群（图1）。此外，ISCT建议将塑料贴壁细胞流畅地定义为间充质干细胞，并将其命名为“多能间充质基质细胞”。这一声明激发了科学界在所有书面文件和口头交流中批准这一命名法。尽管骨髓代表了MSC的主要来源，但一些储库已被确定为替代MSC储库，包括脂肪组织、脐带血、胎盘、黄韧带和牙髓。

在人体中，MSC活动的损害对健康有巨大的影响，因为它们在组织和器官稳态中起着关键作用。这些特性已在基于MSC的细胞疗法中得到利用

移植的间充质干细胞通过分泌细胞因子和生长因子恢复组织稳态、减少局部炎症并分化为损伤组织中的一种或多种细胞类型，从而有效地集中于损伤组织并积极参与组织修复。

此外，MSC在组织再生过程中通过释放含有各种货物（包括mRNA、蛋白质和microRNA）的外泌体来减少炎症并增加细胞增殖。MSCs通过与先天免疫系统相互作用表现出免疫调节特性，显示出促炎和抗炎活性。这些独特的特性使MSC成为治疗各种先天性和后天性疾病的有用候选者。已经进行了许多临床试验来评估细胞疗法的可靠性和有效性，成千上万的患者接受了间充质干细胞移植以治疗不同的疾病：移植物抗宿主病 (GvHD)、恶性肿瘤、心脏病、免疫系统疾病和神经系统疾病。

当前的综述描述了从2015年至今的近期间充质干细胞临床试验的最新进展，并强调了细胞疗法的局限性和潜力。

间充质干细胞的特点

以下段落描述了MSC的主要生物学特性，以便更好地了解它们的治疗潜力（图2）。

种群异质性

MSCs包含多能干细胞群，可以定向于某些特定的细胞谱系。一些发现表明这些细胞的分化潜能存在异质性，因为MSC培养物包括具有三潜能、双潜能和单潜能分化能力的干细胞。

MSCs可以从各种胎儿或成人组织中获得。比较从成人来源分离的MSC与从胎儿组织分离的MSC，后者在复制衰老开始前显示出更高的增殖能力、更高的分化潜能和更长的体外寿命。

从不同成人组织中分离出的MSCs也表现出生物学异质性。特别是，从脐带血中提取的MSCs无法在脂肪细胞中分化，而那些从骨髓中提取的MSCs则显示出倾向于在骨细胞中分化。尚未在MSC特性与供体性别/年龄之间建立明确的相关性，尽管一些研究表明从老年供体获得的MSC的增殖率、寿命和分化潜能会降低。这些差异表明可能存在环境生态位记忆，这可能有助于为给定的临床应用分离最合适的组织来源。

间充质干细胞的分泌组

MSC分泌蛋白组被描述为生物活性分子的精心混合，包含游离部分——主要由生长因子、趋化因子、细胞因子、脂质中间分子、细胞粘附分子、白细胞介素和激素组成——和囊泡包裹部分——由参与携带各种货物的外泌体和微泡，包括RNA（例如microRNA）、脂质、蛋白质和DNA。这些循环因子主要通过介导细胞间信号传导的旁分泌作用参与组织再生和修复。细胞与周围组织之间的这种串扰通信在免疫调节、血管生成、抗癌和组织保护中起着关键作用。在过去的十年中，研究人员将焦点转向了MSC分泌蛋白组在细胞移植治疗和无细胞治疗中的重要性。

分泌蛋白组免疫调节特性

MSC活动可以调节适应性和先天性免疫反应。因此，MSC在治疗免疫系统疾病方面表现出治疗潜力。

分泌蛋白组的血管生成、促生存和组织再生特性

MSC的旁分泌功能是支持基于MSC的细胞疗法有效性的主要机制之一。移植后，绝大多数MSCs在受体器官中持续存在很短的时间（约48小时），因此它们的有益作用不能归因于替代受损细胞的分化过程。事实上，移植的MSCs释放出过多的生长因子、趋化因子和细胞因子，能够在MSC输注后的最初几天发挥血管生成、免疫调节、抗氧化和抗细胞凋亡作用。

各种研究已证明MSCs在血管生成和动脉生成中的作用，可用于改善冠心病、皮肤伤口愈合和后肢缺血。

几项研究表明，MSC 对电离辐射诱导的氧化应激也具有高度抵抗力。总体而言，MSCs可以通过设置氧化还原环境和氧化应激来调节其细胞保护和抗炎特性。

间充质干细胞疗法：临床试验的最新概述

在过去的十年中，干细胞疗法代表了再生医学的革命性工具，MSCs已成为治疗多种疾病的重要治疗方法，由于自体移植、安全性等各种优势，在组织修复策略中提供了显着优势围绕细胞分裂，并且没有畸胎瘤发作。

根据美国国立卫生研究院-ClinicalTrials 数据库 (http://clinicaltrials.gov)，从2015年至今，已经实施了416项基于使用MSCs治疗各种病理的临床试验。目前，在这些试验中，55项处于未招募状态，233项处于招募状态，117项已完成，11项试验已终止（提前结束）（图3）。绝大多数试验是在美国和中国进行的，但其他国家也进行了几项调查（图4）。

以下部分描述了最重要的试验，按目标疾病类型分组。我们将注意力集中在已完成的试验上，主要是 II-III 期试验。在正文中，这些研究使用相应的 clinicaltrials.gov 标识符 (NCT) 进行报告。

提醒读者，临床试验分为四个阶段。

• 第一阶段：一小群健康志愿者（20-100 人）接受几个月的治疗，以测试实验程序的安全性和剂量。
• 第二阶段：需要更多的入组患者（最多数百名）来评估治疗的疗效和副作用。
• 第三阶段：进一步评估有效性和安全性，有时与其他众所周知的药物治疗相结合。如果在此阶段证明治疗的安全性、有效性和不良反应减少，则监管医疗机构会批准该治疗。
• 第四阶段：人口众多，治疗长期监测。治疗分析在其投放市场后继续进行，以检查安全性和有效性。

间充质干细胞治疗心血管疾病

根据世界卫生组织的定义，心血管疾病是包括高血压、冠心病、外周血管疾病和心肌梗塞在内的一组心脏和血管疾病。心血管疾病是导致死亡和残疾的主要原因之一。心肌梗死后，心肌细胞死亡，其功能丧失，随后发生心室重塑、炎症反应和纤维瘢痕形成，最终导致心力衰竭。除了药物治疗和心脏移植之外，在过去十年中，MSCs的使用已成为一种令人鼓舞的心脏病细胞疗法。

I期一项有趣的已完成研究 (NCT02509156) 旨在评估经心内膜注射骨髓同种异体MSCs (allo-MSCs) 治疗心肌病 (AIC) 癌症幸存者的安全性和可行性。次要目标是确定从基线到6个月以及从基线到治疗后12个月，allo-MSCs给药对左心室功能和功能状态的影响。在这项研究中，37名患者符合资格标准，其中一项是患者必须在临床上至少两年没有癌症，估计五年复发风险≤30%。

这项名为SENECA（癌症幸存者的干细胞注射）的研究提供了一种有前途的修复受损心肌的新方法。前六名受试者参加了开放标签，导入期试验并获得1亿个allo-MSCs；其余30名患者将按1:1的比例随机分配，通过20次经心内膜注射接受同种异体MSC或载体。所有终点都/将在治疗后6个月和12个月时进行评估。SENECA研究的方法代表了第一个通过直接向心脏注射细胞来治疗AIC的临床试验。

初步结果和进一步调查已经发表。参与该试验的研究人员得出结论，经心内膜细胞给药似乎是安全可行的，尽管I期研究规模较小，没有动力或旨在评估疗效；需要旨在评估疗效的更大规模的II期和III期试验。

其余处于招募状态的心血管疾病临床试验（I 期或 II 期）提供了一些其他选择：PERISCOPE（使用间充质干细胞的心包基质治疗梗死心肌组织患者–NCT03798353）、MESAMI2（间充质干细胞给药）在患有慢性缺血性心肌病的患者- NCT02462330）和 AMASCIS-02（缺血性中风中的同种异体脂肪组织来源的间充质干细胞 – NCT04280003）。这些试验使用从同种异体脐带、沃顿氏胶或自体骨髓中分离的MSC，以验证通过心肌内或静脉内注射进行的细胞治疗的安全性和潜在益处。

间充质干细胞治疗移植物抗宿主病

同种异体造血干细胞移植似乎是治疗血液病和自身免疫性疾病最成功的策略。然而，移植物抗宿主病 (GvHD) 是限制这种治疗方法成功的主要因素之一，它会影响移植患者的存活率。GvHD在宿主组织和实体器官移植（肺、皮肤、肝脏和消化道）后也很常见。根据不同的病理参数，GvHD在临床上分为急性（aGvHD）或慢性（cGvHD）。类固醇疗法是治疗aGvHD的早期方法；然而，在许多情况下 (30-50%)，aGvHD无法通过类固醇治疗得到控制，需要额外的治疗策略。在这种情况下，具有免疫调节能力的MSCs可以在对抗类固醇治疗耐药的 aGvHD的治疗方法中发挥关键作用。

布鲁尔等在I期开放标签临床试验 (NCT02923375) 中招募了16名患有类固醇耐药性aGvHD (SR-aGvHD) 的患者。受试者分为两组（队列A和队列B）并接受iPSC衍生的MSCs的静脉内给药在第0天和第7天。队列A接受了100万个细胞/kg 的剂量，最多达1亿个细胞，而队列B接受了200万个细胞/kg 的剂量，最多达2亿个细胞。来自患者成纤维细胞的iPSCs具有很大的优势，因为它们可以加速从单次献血中产生大量富有成效的MSCs，克服了与供体来源的MSCs生产相关的限制。该程序安全且耐受性良好，没有明显的不良事件，因此也可以针对其他炎症和免疫介导的疾病进行研究。

库尔茨伯格等人。描述了一项III期前瞻性研究 (NCT02336230)，用于治疗54名年龄在2个月至17岁之间的患有皮质类固醇耐药性aGvHD的儿科受试者（男性和女性）。连续4周每周两次以2×106个MSCs/kg 的剂量对患者进行静脉MSC注射 (Remestemcel-L)。与对照组相比，该治疗在第28天显着提高了总体反应率 (OR)。具有统计学意义的OR (70.4%) 持续到第100天，包括完全缓解率从第28天的29.6%提高到第100天的44.4%。总生存率在第100天为74.1%，在第180天为68.5%。作者指出，Remestemcel-L疗法具有耐受性、安全性和无毒性，代表了对患有类固醇耐药性aGvHD的儿科患者的有效治疗。

间充质干细胞治疗大脑和神经系统疾病

基于MSC的疗法也作为一种有前途的新疗法出现，用于治疗多种脑部和神经系统疾病。MSC的神经营养、迁移、免疫抑制和组织再生特性可用于治疗具有炎症病因的神经损伤和神经病理学。

近年来，各种临床研究报道了间充质干细胞的细胞疗法在治疗中风（NCT02378974、NCT03371329）、多系统萎缩（NCT03265444）、多发性硬化（NCT02495766、NCT02403947）、肌萎缩侧索硬化（NCT03280056）、帕金森病（NCT02611167、NCT03684122）、阿尔茨海默病（NCT03117738）和慢性脊髓损伤（NCT02152657、NCT02981576、NCT02570932）。

彼得鲁等人在他们的研究 (NCT02166021) 中描述了自体MSC移植对多发性硬化症患者的健康影响。他们评估了 MSC 给药的最佳程序、其安全性和临床疗效。

2015年至2018年间，48名活动性和进行性多发性硬化症患者入组。患者被随机分为3个不同的组：鞘内注射组、静脉注射组和假注射。六个月后，一半通过鞘内和静脉注射接受MSCs的患者接受了第二次细胞治疗，而剩下的一半接受了安慰剂。作者声称，干细胞治疗具有良好的耐受性，并能对主要终点产生短期健康影响，尤其是在患有活动性疾病的患者中。此外，在对不同疾病参数的评估中，鞘内注射比静脉内注射更有效，尽管需要III期试验来证实这些结果。

在一项类似的调查中，正在进行一项临床试验，以探索基于MSC的疗法治疗多发性硬化症的有效性和安全性 (NCT02239393)。这项名为MESEMS（多发性硬化症的间质干细胞）的研究计划连接部分独立的临床试验，遵循统一的协议，并共享一些关键的集中程序，例如数据分析和收集 。数据仍在评估中。

间充质干细胞治疗肌肉、骨骼和软骨疾病

MSCs分化成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌肉细胞和其他间充质来源组织的能力使它们成为治疗骨和软骨疾病的理想候选者。骨关节炎是最常见的膝关节炎形式。它是一种退行性疾病，主要发生在50岁以上的人身上，但也可能发生在年轻人身上。在膝骨关节炎中，软骨关节缓慢、进行性侵蚀，导致骨摩擦并促进疼痛性骨刺。

由于这些原因，膝骨关节炎是间充质干细胞的临床研究中研究最多的骨和软骨疾病之一（NCT02580695、NCT04326985、NCT02351011、NCT03337243、NCT02958267、NCT03509025、NCT04037345、NCT02674399、NCT030 00712、NCT03990805、NCT01879046）。

JOINTSTEM (NCT02658344) 是一项使用自体脂肪来源的MSC的临床试验。本研究的目的是在六个月内促进骨关节炎患者膝关节的软骨生长和再生。该研究是一项IIb期前瞻性、双盲、随机试验。将MSCs关节内注射到12名患者中，并将结果与其他12名注射生理盐水的患者（对照组）进行比较。根据作者的说法，关节内注射自体脂肪MSCs为接受治疗的患者提供了功能进步和疼痛减轻，没有副作用。然而，应该进行长期研究，因为6个月是评估临床疗效和结构结果的短时间段。此外，大样本队列是必要的。

在另一项试验中，赵等人。在膝骨关节炎患者中使用同种异体脂肪来源的MSCs。18名患者参加了I/IIa期临床试验 (NCT02641860)。所有个体被随机分为三组（每组6名患者）并接受低剂量（1.0×107个细胞）、中剂量（2.0×107）或高剂量（5.0×107）关节内注射细胞。初步数据显示接受治疗的患者功能有所改善，疼痛也有所减轻。这里也需要更大的患者队列和长期随访。

间充质干细胞治疗肺和支气管疾病

Pawel和Silvestri使用PNEUMOSTEM®作为细胞治疗产品，用于预防高死亡风险的早产儿支气管肺发育不良。该研究 (NCT02381366) 是一项开放标签、单中心、剂量递增研究，包括向患者注射离体培养的同种异体、无关的人脐带血来源的MSC。实验程序包括两种细胞剂量：12名患者中的6名接受剂量 A（10 6 个细胞/kg），而其余接受气管内给药的剂量 B（206个细胞/kg）。所有患者都耐受给药，在第一个监测期间（72 小时）没有毒性，在随后的 84 天没有副作用。然而，队列太小而无法评估真正的益处；需要更大规模的随机研究来确定这种疗法的有效性。

尘肺是一种肺部疾病，由于吸入二氧化硅等细小颗粒而发生。（因此，这种疾病通常被称为矽肺病。）目前，还没有有效的药物治疗可以改善呼吸功能并逆转肺纤维化的进程。目前，一项试验（NCT02668068）分析和评估了临床级脐带间充质干细胞移植联合常规疗法全肺灌洗治疗尘肺的安全性和有效性。已经招募了80名参与者，他们将接受106个细胞/kg/人，这些细胞将在全肺灌洗后注射。审判仍在进行中。

间充质干细胞治疗伤口和修复

由于皮肤破损，足部溃疡是糖尿病患者的常见后果。如果忽视感染性溃疡，可能会导致截肢。未愈合的小截肢通常先于大截肢，这将对患者的功能和生活质量产生巨大影响。

洛纳尔迪等评估了在下肢轻微截肢的糖尿病患者的截肢残端注射自体脂肪 MSC 的健康益处。在这项随机对照试验 (NCT03276312) 中，114名接受小下肢截肢的患者被随机分配接受标准护理或细胞治疗，称为 Lipogems®。后一种治疗基于使用最少数量的自体脂肪抽吸物进行患者注射，并进行最少的操作。该程序背后的基本原理是脂肪吸出物中存在未纯化的MSC。通过评估轻微截肢后的愈合率和时间，作者发现 Lipogems®提高了治疗足部的愈合率。该方法是安全的，并且在所有情况下都获得了技术上的成功。此外，皮肤趋向性和疼痛等级得到改善。

月亮等检查了同种异体脂肪来源的 MSCs 在治疗糖尿病足溃疡中的潜力。59名患者被随机分为两组，分别接受MSC给药或聚氨酯薄膜（对照）。每周将嵌入薄膜或单独薄膜的细胞应用于糖尿病伤口 (NCT02619877)，并对这些伤口进行12周评估。两个月时，治疗组73%的患者和对照组47%的患者实现了伤口完全闭合；三个月时，治疗组的总伤口闭合率为82%，对照组为53%。没有发现与细胞疗法相关的严重副作用。因此，同种异体间充质干细胞可能是治疗糖尿病足溃疡的一种有效且安全的方法。

间充质干细胞治疗免疫系统疾病

系统性硬化症是一种进行性自身免疫性疾病，由于皮肤、关节和内脏的弥漫性纤维化和血管异常而导致残疾。

公园等在早期I期 (NCT03060551) 中进行了一项开放标签研究，以研究注射到系统性硬化症患者体内的自体脂肪组织衍生的基质血管成分的有效性和安全性。20名手部残疾患者的每根手指平均接受了3.61×106个MSC。计划对每位患者进行为期24个月的随访。根据结果，自体脂肪组织衍生的MSC注射到患者体内具有良好的耐受性。该试验表明了拟议治疗的临床疗效，因为它促进了皮肤纤维化的改善、生活质量和手指溃疡的减轻。

自体脂肪来源的MSCs也被用于治疗自身免疫性难治性癫痫。该研究的注册试验编号为NCT03676569。在 6名患者中，自体MSCs的鞘内注射每3个月重复3次。对所有参数和抗癫痫作用进行了为期12个月的监测。所有患者在注射后均表现出临床改善。在某些情况下，观察到短暂的轻微副作用，包括体温升高、吸脂引起的疼痛和癫痫发作的轻微增长。治疗后，患者的社会功能和智力表现得到改善。

系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，其特征是产生针对细胞核的自身抗体。虽然大约50%的狼疮患者患有狼疮性肾炎，但目前尚无针对该并发症的治疗方法。对于狼疮治疗，临床试验网站上包含三项不同的研究，以评估从脐带 (NCT03171194)、嗅粘膜 (NCT04184258) 和同种异体骨髓 (NCT03174587) 获得的 MSC 的安全性和有效性。到目前为止，还没有发表任何研究结果。

间充质干细胞治疗其它疾病的临床试验

洁明等在中国上海瑞金医院开展了一项临床研究 (NCT04213248)，以评估气溶胶吸入异体脂肪间充质干细胞外泌体治疗严重肺部疾病（包括严重肺部感染、急性呼吸窘迫综合征）的安全性和耐受性和慢性阻塞性肺病）。他们的实验计划基于已证明MSC和外泌体能够显着减少肺部炎症和其他肺部损伤的研究。因此，他们认为外泌体可能表现出与基于MSC的细胞疗法相当的治疗效果。结果仍然缺乏。

在注册为NCT02742857的临床试验中，研究人员旨在通过鞘内注射与激光刺激经颅 IV 和正中神经相关的生物活性肽和MSC来逆转脑死亡。这项招募了20名患者的研究已经完成，但尚未提供任何结果。

另一项不同寻常的研究 (NCT04213248) 正在中国中山大学中山眼科中心进行。研究人员试图确定脐带 MSC衍生的外泌体是否可以缓解cGvHD患者的干眼症状，因为60-90%的此类患者受到干眼症状的影响，这可能会严重影响他们的生活质量。外泌体治疗的有效性将通过测量眼表指数评分来评估。其他分析将测量泪液分泌量、泪液破裂时间、眼睛发红、泪液弯月面和视力。将招募大约27 名受试者。治疗组将接受为期 2周的人工泪液以使基线正常化，然后以10 微克/滴的剂量给药外泌体，每天四次，持续 14 天。

结论

我们回顾了过去六年（2015年至今）进行的间充质干细胞临床试验的最新进展——从骨髓、脐带和脂肪库中分离出 间充质干细胞。大多数这些研究分析了此类细胞疗法在治疗心血管疾病、GvHD以及大脑和神经系统疾病方面的有效性，但也有试验分析其在治疗免疫系统疾病和伤口以及组织修复方面的用途。

尽管新试验的数量呈指数增长，但结果（阳性或阴性）仅在少数已完成的临床试验中公布。这一缺陷应该得到解决，因为缺乏数据无助于防止潜在无效的临床试验。

此外，不成功研究的数据可以为制定新的治疗策略以改善临床结果铺平道路。阴性结果也可能来自招募患者数量非常有限的临床试验；因此，应高度反对这种做法。几年前发表了一些关于如何使用间充质干细胞进行标准化试验的指示，但这些建议仍然被忽视。供体差异、体外扩增、免疫原性、衰老和低温保存是可能对间充质干细胞的疗法的有效性产生负面影响的关键因素。应仔细解决所有这些问题，以便提供可靠、可重复且有效的间充质干细胞疗法。

参考资料：Galderisi, U.、Peluso, G. 和 Di Bernardo, G. 基于间充质基质细胞的临床试验呈指数增长：近年来我们在哪里？ 干细胞 Rev and Rep 18 , 23–36 (2022)。https://doi.org/10.1007/s12015-021-10231-w

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