NK细胞延缓衰老：从恢复免疫衰老、消除衰老细胞、减轻衰老分泌三方面来实现

随着全球人口老龄化，相关疾病的流行日益明显。追求健康老龄化是预防医学的基石。

在我国已进入“深度老龄化”，老龄化程度在全球属于中上水平，少子化和长寿趋势使得老龄化持续加深。

随着人们生活水平的提高，健康与长寿成为越来越多人的关注焦点。据中信保诚发布的数据显示，我国高净值人士每年在细胞抗衰方面的花费已达到29.8万元。

业内人士分析，事业成功的高净值人群往往与竞争、焦虑相伴，如果长期处于“高压”状态，人的免疫系统就会失衡，各种疾病乘虚而入，导致一些重大疾病的发生。当下，这类人群越来越重视健康养生，除了日常加强锻炼，积极的进行细胞干预已成为选择之一。

近日，《Immunity&Ageing》杂志发表了一篇“Adoptive NK cell therapy: a potential revolutionary approach in longevity therapeutics”的文章，该文章表明NK细胞的疗法为解决与衰老相关的问题提供了有希望的途径。值得注意的是，最近对NK细胞疗法的研究已显示出恢复免疫衰老、清除衰老细胞和缓解衰老相关分泌表型的临床价值。这一进展为NK细胞疗法用于衰老疗法提供了概念验证，有望成为长寿疗法的一场新兴革命。

什么是衰老

衰老过程是一个复杂的过程，涉及细胞衰老和炎症，免疫系统在管理这些方面起着关键作用。及时清除衰老细胞 ( SNC ) 对于维持组织和生物体稳态至关重要。不幸的是，免疫衰老是一种随着年龄增长而逐渐失调的免疫状态，无法消除衰老细胞，导致其积累。这通常与衰老相关分泌表型 (SASP) 的释放同时发生，从而抑制免疫力并增加对衰老相关疾病 ( AAD ) 的易感性。

因此，针对免疫衰老和清除衰老细胞成为维持和延长健康衰老的关键治疗策略。虽然适应性免疫传统上占据免疫老年学研究的焦点，但越来越多的证据强调了先天免疫在AAD中的重大影响。

自然杀伤 (NK) 细胞是先天免疫系统不可或缺的一部分，它以独特的方式识别和消除异常细胞，如肿瘤和病毒感染的细胞。此外，NK细胞能迅速处理清除衰老细胞，并通过产生细胞因子和趋化因子与其他免疫成分协调，以监视和消灭癌细胞。但对衰老细胞是否也发生同样的情况还有待确定。

有证据表明，健康老年人，尤其是身体健康、日常活动独立或认知功能充足的老年人，NK细胞的数量和功能得到了高度保留。相反，老年人NK细胞活性降低与动脉粥样硬化等疾病有关，死亡风险也较高。因此，在衰老过程中保持NK细胞功能对于健康衰老和长寿至关重要。

另外，基于NK细胞的疗法，特别是过继性NK细胞疗法，与其在癌症和病毒感染治疗中已确立的作用相一致，在恢复免疫衰老、清除衰老细胞和缓解导致衰老相关疾病的衰老相关分泌表型方面显示出良好的前景。

这篇简短的综述将深入研究这个问题，探索过继性NK细胞疗法在促进健康衰老和长寿方面的潜力。

细胞衰老和衰老相关疾病

细胞衰老以不可逆的细胞生长停滞为标志，在发育和组织修复中起着至关重要的作用，防止细胞异常增殖并抑制肿瘤生长，以维持组织稳态。然而，随着衰老，衰老细胞逐渐积累，通常会释放相关分泌表型。衰老细胞和相关分泌表型的过量存在会破坏组织功能，影响邻近细胞并成为衰老相关疾病的主要诱因，最终缩短健康寿命。

不同种类的衰老细胞（SNC）会导致特定的衰老相关疾病，包括癌症、心血管疾病、神经退行性疾病和骨关节炎。衰老清除药物已被证明能够消除动物模型中的SNC并减轻SASP，有望在延缓或减轻与年龄相关的病理并延长寿命方面发挥作用。然而，由于衰老细胞的异质性和潜在的毒性风险，将衰老清除药物转化为人类使用仍面临挑战。因此，探索安全消除人类衰老细胞的替代方法势在必行。

NK细胞：抵抗衰老细胞的守护者

NK细胞源自骨髓，在识别和清除异常细胞（包括SNC）方面发挥着至关重要的作用。

除了直接的消除能力外，NK细胞还通过分泌细胞因子和趋化因子促进免疫反应，并与先天性和适应性免疫的其他成分协同作用。

NK细胞，又称自然杀伤细胞，是与T细胞、B细胞并列的第三类淋巴细胞，是机体固有免疫系统中的重要成员，肩负抗病毒、抗衰老和杀伤肿瘤三大任务。大量研究表明，NK细胞是衰老细胞免疫监视的核心参与者，NK细胞能迅速捕获衰老、死亡细胞、细胞碎片、病毒、癌变细胞等异常“敌军”，改善和稳定机体的内环境，使机体保持年轻健康状态，是机体抵抗衰老的一把“密钥”。

人体衰老的一个重要标志是免疫细胞的衰老和耗竭。免疫细胞衰老使得免疫系统无力查杀外来入侵的细菌病毒和衰老细胞、病变细胞，从而导致与年龄相关的感染与疾病的发生。因此，克服免疫衰老，就是在延缓机体衰老。

T细胞衰老和衰竭是健康个体的可逆过程，可通过自体NK细胞输注来缓解衰老。这无疑体现了NK细胞疗法在延缓细胞衰老,降低衰老相关疾病发病率上，具有巨大的潜力。

体外和动物模型研究表明，NK细胞会主动消除衰老细胞。因此，NK细胞具有免疫监视衰老细胞的能力，并引发消除它们的反应。NK细胞对衰老细胞（SNC）的协同清除对于维持组织稳态至关重要。

NK细胞免疫衰老及其对衰老相关疾病的影响

免疫系统在处理外来生物和异常细胞方面起着关键作用。大量研究强调，免疫细胞（巨噬细胞、NK细胞和细胞毒性T细胞）参与了对SNC的持续监视。

免疫衰老是一种以随年龄增长而下降为特征的过程，是衰老的标志，会影响先天免疫和适应性免疫。它涉及免疫细胞数量、表型和功能的变化，并且不仅限于SNC清除缺陷，还导致了衰老的另一个标志——炎症。这种下降导致SNC逃避免疫检测，从而导致其持续积累和SASP的释放。这种累积的免疫衰老是导致老年人慢性病发病率增高的主要原因，这些慢性病统称为AAD，包括癌症、心血管疾病、神经退行性疾病和骨关节炎（图1）。

衰老过程会导致人类NK细胞发生明显变化。这包括CD56 bright /CD56 dim亚群比率逐渐下降、表型改变（例如，NKp30等激活受体表达降低）、CD56 dim CD57+NK细胞扩增以及细胞因子分泌和对靶细胞的细胞毒性下降。尽管在肿瘤细胞中，NK细胞与年龄相关的损伤已有充分证实，但仍需要进一步阐明其在消除SNC方面的功效。

尽管如此，人类NK细胞的免疫衰老仍是AAD的重要诱因，因为它们在监视SNC方面发挥着关键作用，而SNC的积累是衰老过程中SASP的主要驱动因素 （图1）。

NK细胞作为先天免疫应答者，通过颗粒胞吐直接消除衰老细胞，而死亡受体途径的作用有限，此外，NK细胞还与巨噬细胞和细胞毒性T细胞等其他免疫细胞协作，形成一个相互关联的网络，对SNC进行全面的免疫监视（图1）。免疫监视受损会加速SNC和SASP的积累。有鉴于此，制定干预策略以恢复免疫力（包括NK细胞功能）有望预防和治疗AAD。这种方法有望使个体在衰老时免受疾病的困扰。

尽管如此，人类研究强调，外在因素，尤其是生活方式的选择，会显著影响NK细胞的数量和功能。因此，提倡健康的生活方式势在必行，这为防止NK细胞免疫衰老和促进成功老龄化提供了有利途径。

过继性NK细胞疗法直接靶向并去除衰老细胞 (SNC)，从而减轻衰老相关分泌表型 (SASP) 并恢复和/或恢复免疫力。这种干预打破了恶性循环，最终减轻了衰老相关疾病 (AAD) 的负担（实线）。

过继性NK细胞疗法：治疗衰老和衰老相关疾病的前沿方法

过继性NK细胞疗法需要将体外激活的NK细胞直接引入患者体内。目前，人们正在不断探索各种治疗性NK细胞来源，这些细胞可能可针对SNC进行定制。

鉴于其广泛的细胞毒性以及与先天性和适应性免疫的协同作用，NK细胞成为衰老疗法的有希望的候选者。自体NK细胞疗法涉及体外扩增患者自身的NK细胞，在易于获取方面具有实际优势，并可避免与HLA错配相关的挑战。这种方法已在癌症患者中进行了安全性和耐受性评估。

最近的人体研究强调了过继自体NK细胞疗法在清除外周血单核细胞 (PBMCs) 和CD3+T细胞中的SNC方面的有效性，标志物p16和β-半乳糖苷酶可在输注后长达90天内证明这一点。这导致特定T细胞亚群减少，同时人类和小鼠中明确的炎症细胞因子减少。这表明NK细胞输注后，老年小鼠的免疫力恢复年轻化，炎症负担减轻，并且各种组织（包括肝脏、肾脏、肺、脂肪和眼部）衰老减弱。

此外，有记录的病例显示，两次NK细胞输注可缓解人体免疫衰老超过一年。重要的是，SNC可以激活NK细胞，这由CD69和穿孔素表达水平的增加证明。

从本质上讲，过继性NK细胞疗法有可能通过消除PBMC和组织中的衰老细胞来恢复和恢复免疫力，从而缓解免疫衰老和SASP（图1）。

这种突破性的方法具有减轻衰老相关疾病的潜力，标志着终极预防医学的创新前沿。

过继性NK细胞疗法与现有治疗方式相比的优势

最近的医学创新导致了各种方法和策略的发展以恢复免疫系统，如营养、运动、激素产品和其他补充剂。

必须指出的是，目前还没有一种成熟的方法能够对免疫衰老非常复杂的性质产生有益的影响。人们对开发小分子药物的兴趣也日益浓厚，这些药物靶向SNC上定义不明确的分子，必须反复给药，产生显著的副作用。与小分子不同，过继NK细胞疗法已经过安全性和耐受性评估，并且有可能在单次给药后持续并介导强效作用。

此外，NK细胞可以通过衰老细胞产生的局部炎症环境迁移到正常组织中的衰老细胞并消除它们。这与肿瘤细胞产生的免疫抑制微环境形成对比，后者可能会阻碍治疗效果。因此，过继NK细胞疗法可能具有广泛的治疗潜力，可减轻衰老相关疾病的特性。

结论和未来方向

通过免疫消除衰老细胞和管理与年龄相关的炎症来应对衰老和衰老相关疾病是一种很有前景的策略。NK细胞研究从其在抗肿瘤和病毒免疫中既定的作用发展到清除衰老细胞，标志着一项重大进步。

目前研究对过继NK细胞疗法的初步研究显示出有希望的结果，包括减轻免疫衰老和SASP、消除衰老细胞（图1） 。

虽然这些初步发现令人鼓舞，但进一步探索是必不可少的。如研究治疗性NK细胞的替代来源，如同种异体NK细胞、脐带NK细胞、干细胞衍生的NK细胞和CAR-NK细胞，具有巨大的前景。

揭示预防、延迟或逆转NK细胞免疫衰老的复杂性将推动长寿治疗的革命，通过科学的方式已成为，延缓衰老，实现身体长治久安、健康长驻的美好方式。标志着终极预防医学的范式转变。

参考资料：Deng, X., Terunuma, H. Adoptive NK cell therapy: a potential revolutionary approach in longevity therapeutics. Immun Ageing 21, 43 (2024). https://doi.org/10.1186/s12979-024-00451-2

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