用于免疫防御的T细胞：2024年的CAR-T细胞疗法

T细胞可以成为治疗癌症的有效方法吗？这种尖端疗法被称为CAR-T细胞疗法，它利用患者自身的免疫系统来帮助对抗体内的癌症。结果是一种自然疗法，被证明对多种血癌有效，并且在未来也可能对其他癌症带来希望。

T细胞是我们免疫系统的主力，它们在指导免疫反应和杀死病原体感染的细胞方面发挥着关键作用。

使用T细胞治疗癌症

在本文中：

1. CAR-T细胞疗法治疗癌症
2. 是什么导致癌症？
3. 免疫系统如何运作——其局限性是什么？
4. 什么是免疫疗法？
5. 有不同类型的免疫疗法吗？
6. 什么是T细胞？
7. 什么是CAR-T细胞疗法？
8. CAR-T细胞疗法如何发挥作用？
9. CAR-T细胞疗法适合谁？
10. 为什么CAR-T细胞疗法对实体瘤不起作用？
11. 有风险吗？
12. CAR-T有什么好处？
13. CAR-T治疗效果如何？
14. CAR-T细胞疗法开发进展

CAR-T细胞疗法治疗癌症

癌症是人类的宿敌，尽管过去几十年来我们在抗击癌症方面表现出了巨大的希望，但每年仍然夺走大量的生命。根据美国国家癌症研究所的数据，每年约有180万例癌症被诊断出来，超过60万人将死于癌症。根据白血病和淋巴瘤协会的数据， 每3分钟就有一个人被诊断出患有血癌。幸运的是，一种利用T细胞力量的新疗法已经出现。

目前，以下CAR-T疗法已获得FDA批准，包括：

• Tisagenlecleucel-T (Kymriah)
• Axicabtagene ciloleucel (Yescarta)
• Brexucabtagene autoleucel (Tecartus)
• Lisocabtagene maraleucel（Breyanzi）
• Idecabtagene vicleucel (Abecma)
• Ciltacabtagene autoleucel（Carvykte）

此外，两款CAR-T细胞产品已在中国获批：Relma cabtagene autoleucel（relma-cel）和Axicabtagene ciloleucel（益凯达）。最早批准的两个药物是2017年8月获得FDA批准的Kymriah和2017年10月获得FDA批准的Yescarta。

这意味着尚未找到其他选择的血癌患者可能终于找到了解决方案。虽然这些治疗方法仍处于高度实验阶段，但它们的稀有性正在减少，而有效性正在增加。

然而，为了了解这种新兴的免疫疗法，首先必须了解一些关于癌症的知识。了解疾病的病因以及身体通常如何抵抗疾病非常重要。从这里开始，读者将受益于准确了解 T 细胞是什么以及医生如何使其发挥作用。对于那些考虑接受治疗的人，请了解治疗的对象以及涉及的风险。患者还应该了解其益处和长期影响。

了解重新设计的身体细胞如何成为对抗当今美国第二大杀手的最佳士兵。

是什么导致癌症？

虽然癌症被广泛认为是一种可怕的杀手，但在科学层面上它并没有得到广泛的了解。然而，为了了解 CAR T 细胞疗法如何发挥作用，您需要牢牢掌握癌症是什么以及它对身体意味着什么。

从本质上讲，癌症是一种涉及细胞失控生长的疾病。癌细胞不像正常细胞那样以典型的速度生长和死亡，而是快速分裂，并且在应该死亡的时候却没有死亡。更糟糕的是，癌症可以通过其他细胞无法做到的渗透方法从一个系统扩散到另一个系统（称为转移）。

这些基因突变可能是由患者出生时的遗传异常引起的。他们常常经营家庭，或者是周围环境的结果。癌症的常见原因（称为致癌物）包括吸烟、化学物质、肥胖、荷尔蒙不平衡、辐射、缺乏运动和慢性炎症。

那么癌症是如何发生的呢？由于基因突变。这些突变导致人体的编程代码 DNA 指导快速且无法控制的生长，而不是稳定的繁殖。它也无法在适当的时间发出停止生长和分裂的信号。随着不健康癌细胞的每一次分裂，这些不正确的指令都会被放大。它会继续这样做，直到身体无法再克服损伤为止。

由于筛查和治疗方案不断改进，预期寿命和生存率大幅提高。然而，医学界、患者和亲人仍然对一些癌症病例的顽固性质不满意。

幸运的是，免疫疗法有望进一步增加患者受益的可能性。

免疫系统如何运作——其局限性是什么？

免疫系统是医学中最强大的力量之一。它使我们免受病毒、细菌和毒素的侵害。它由许多控制免疫力的器官组成。这些特殊的细胞执行免疫系统的命令，以及在“入侵”出现时抵抗“入侵”的化学物质和物质。这些特殊的细胞和化合物是可移动的，能够穿过身体到达感染部位。

这些入侵者被称为抗原。它们是身体不认为正常或健康的外来物质。当免疫系统针对不属于的物质或细菌时，就会将细胞发送到该部位来攻击它们。这些细胞会产生抗体和专门的蛋白质，旨在消除威胁。

关键在于：当免疫系统遇到这些物质时，它就会产生 免疫力。这意味着它保留了这些抗体的配方，从而“记住”以后如何对抗入侵者。（这是疫苗的基础，疫苗提供受控剂量的疾病，帮助身体对特定的病原体产生抵抗力，而无需冒完全暴露的风险。）

那么为什么癌症仍然对身体构成如此明显的威胁呢？因为在这种情况下，入侵者来自身体本身。这意味着免疫系统通常很难将癌细胞识别为它应该攻击的东西。此外，在许多情况下，细胞本身可以通过发出某些化学信号来解除免疫系统的武装。

幸运的是，通过重新编程人体的一些自然免疫机制，研究人员和医生可以帮助患者的身体克服这些障碍。

什么是免疫疗法？

再说一遍，免疫系统非常强大。虽然人造疗法为抗击疾病的工具包提供了宝贵的补充，但人体自身的战争策略仍然是最有效的策略之一。因此，尖端免疫疗法在过去几年席卷全球也就不足为奇了。

简而言之，免疫疗法是一种利用人体自身防御装置对抗癌症和其他疾病的药物。然而，与可能不足以抵抗癌症攻击的固有系统不同，免疫疗法的反应要强烈得多。为了创造它们，研究人员帮助免疫细胞更有效地识别癌症并更严厉地应对它。

有不同类型的免疫疗法吗？

好消息仍在继续：存在不止一种类型的免疫疗法。在设计多种选择时，研究人员帮助进一步增强了抗癌工具包。当一种方法对特定患者或癌症类型不起作用时，其他方法仍然可用。根据美国癌症协会的说法， 最常见的免疫疗法类型包括：

单克隆抗体

免疫系统蛋白质旨在对抗感染。虽然人体自然产生的版本通常可以完成工作，但它们并不总是如此——这就是癌症的存在。

实验室制造的单克隆抗体通常更有可能达到预期效果，因为它们会收到研究人员关于攻击癌细胞的哪一部分的非常具体的指示。这使得这比身体更普遍的方法更有效。

免疫检查点抑制剂

同样，癌细胞实现不受控制的生长的方式之一是释放化学物质，告诉免疫系统不要攻击它们。这些被称为“检查点”。虽然它们的功能是帮助免疫细胞在启动免疫反应之前区分健康和不健康的细胞，但这使得免疫细胞容易受到欺骗。如果这些检查点保护癌细胞，身体就会失去其最强大的防御能力之一。

这就是免疫检查点抑制剂发挥作用的地方。正如美国癌症协会也解释的那样，这些药物可以解除免疫系统的刹车，使其毫不犹豫地发动攻击。

癌症疫苗

请记住，疫苗可以让身体控制剂量的疾病。这样它就可以学会对抗这种疾病，而不会冒正常暴露水平的风险——身体可能无法证明有能力克服这种风险。尽管我们通常认为疫苗是一种预防措施，但它们也可以作为一种有效的治疗方法。通过引入低剂量的疫苗，身体可以产生克服目标疾病所需的抗体。

非特异性免疫疗法

这种类型的免疫疗法不像其他疗法那样针对特定疾病，而是通常会增强免疫系统，为其提供更好的全面防御癌症攻击的能力。在某些情况下，只需增强该系统就足够了，此时它可以自行处理癌细胞。

过继细胞免疫疗法

科学家们在这里提取患者的免疫细胞，并在实验室中对其进行治疗，以使它们更好地工作。实际上，他们对它们进行了重新编程，以帮助它们更有效地靶向癌症。通过改变遗传密码，它们帮助细胞识别以前可能隐藏在免疫系统细胞中的癌细胞。

CAR-T细胞疗法就属于这一类。

什么是T细胞？

T细胞是人体对抗包括癌症在内的各种入侵者的最重要的士兵之一。它负责识别病原体并创建高度定制的免疫反应来应对它们。

T细胞诞生于骨髓中。年轻时，它们被称为 T 干细胞。从那里， 它们前往胸腺成熟。它们接触到一种叫做胸腺素的激素，以及其他一些因素，这些因素旨在将它们转化为身体处理病原体、毒素和癌症所需的杀伤细胞。任何发育异常的 T 细胞都会在成熟过程中被杀死。这包括T细胞有攻击身体的危险，而不是危害身体。这有助于限制自身免疫性疾病，在这种疾病中，免疫系统本身将正常组织视为它们必须对抗的入侵者。

T细胞有多种用途，但研究人员并不完全了解其功能。科学家确实知道它们会产生细胞因子，这是一种有助于促进进一步免疫反应的蛋白质。由于 T 细胞非常重要，因此它们经常被用作 HIV/艾滋病患者以及其他免疫缺陷患者的决定因素。

由于T细胞在对抗癌症方面非常重要，因此当这些癌细胞设法欺骗它们时，这才是真正的问题。但有一个解决方案。

什么是CAR-T细胞疗法？

CAR-T细胞疗法是一种过继性细胞免疫疗法。这意味着它依赖于研究人员调整遗传密码，以便癌细胞不能再通过检查点抑制剂和其他手段来躲避免疫系统，让身体相信它们是正常细胞而不是入侵者。

该疗法的作用是赋予 T 细胞与癌细胞结合的能力。这些细胞会启动针对它们的免疫反应，从而杀死它们。由于基因重编程是如此高度专业化，因此细胞损害体内健康细胞的危险很小。然而，这并不是理所当然的。请参阅下面的风险。

CAR-T细胞疗法如何发挥作用？

为了对患者进行 CAR-T 细胞治疗，医生必须首先拥有 T 细胞。这意味着从患者手臂的静脉中进行简单的抽血。管子流入单采机，这是一种能够分离血液中不同成分的设备。该机器分离 T 细胞，然后将剩余的血液输回患者体内。

一旦医生获得了患者的 T 细胞，他们就会使用某些抗体激活它们。这让它们为通过病毒载体传递的遗传密码的改变做好了准备。病毒接收遗传密码，然后引入 T 细胞，将其遗传负载转储到细胞中。因此，这使他们能够识别和攻击癌症。

具体来说，该病毒传达了制造嵌合抗原受体的遗传指令，即 CAR。它还可以产生特殊的受体，使 T 细胞能够识别攻击患者的癌症形式。T 细胞现在拥有寻找和消灭以前可能躲避免疫系统的癌症所需的工具。

一旦 T 细胞具备这种能力，它们就会在实验室中培养以产生大量 T 细胞。当医生认为细胞已达到适当水平时，他们会通过输注将它们重新引入患者体内，但在进行无菌测试之前不会这样做，以确保医生不会无意中引入其他感染。

一旦进入体内，T细胞就会攻击癌症并继续繁殖。

CAR-T细胞疗法适合谁？

最明显的是，CAR-T细胞疗法适用于患有血液疾病的患者。具体来说，这些包括：

儿童急性淋巴细胞白血病

也称为ALL，这种白血病影响着75%被诊断患有白血病的儿童。目前针对此类癌症的治疗方法非常有效，其中 90% 的患者可存活5年或更长。然而，儿童和年轻人仍以每年约600人的速度死于该疾病。这是因为目前的治疗不一定能阻止患者复发。如果病情复发，患者通常只有几周或几个月的生命。

好消息？据Cancer.Net报道，在63名患者中，有52名患者的 癌症得到了缓解。这是一项令人难以置信的成就，代表着儿童白血病治疗的重大飞跃。负责的疗法称为tisagenlecleucel，已获得FDA批准。

非霍奇金淋巴瘤

这种类型的血癌非常具有侵袭性，其中弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL) 最常见。虽然化疗和其他治疗方法通常被证明有效，但有时却无效。有时它们在治疗期间会变得更糟，或者它们可能只对患者随后复发有效。

CAR-T细胞疗法在这些情况下可能有效。据Cancer.Net消息来源称，临床试验显示出积极的结果，43%的患者病情得到缓解。FDA还批准了一种CAR-T细胞疗法，称为axicabtagene ciloleucel。

多发性骨髓瘤

浆细胞在保护身体免受疾病和入侵者侵害方面发挥着至关重要的作用。多发性骨髓瘤会损害这些细胞，可能危及生命。大约一半的患者将在诊断后5年内死亡。

同一消息来源称，虽然FDA尚未批准治疗此类血癌的方法，但临床试验显示出积极的结果——也许是迄今为止最积极的结果，35名患者中有33人在治疗2个月内病情缓解。

不幸的是，虽然这些程序确实充满希望，但尚未广泛应用。那些获得批准的药物通常只对其他治疗方法无效的儿童和成人开放。在某些情况下，多次失败。那些对治疗感兴趣的人可以从医生那里获得正确的信息，他们有知识根据他们的具体情况定制信息。

为什么CAR-T细胞疗法对实体瘤不起作用？

不幸的是，CAR-T细胞疗法似乎对实体瘤不是很有效——至少目前还不是。实体瘤是指在身体任何器官或组织中形成固定肿块的肿瘤。这是因为实体瘤通常是遗传密码中许多突变的结果，因此研究人员更难找到导致实体瘤的原因以及如何对抗这些原因。

与一些血癌一样，实体瘤也善于利用人体自身的免疫系统来隐藏和保护自己。这使得与他们的战斗变得更加困难。

这并不是说研究人员有一天不会开发出一种比目前功能更强大的治疗方法。研究人员只需找出驱动肿瘤生长的因素，届时他们将获得更多关于如何重新编程 T 细胞以抵消肿瘤生长的信息。但目前，FDA和医学界已将重点放在血癌上。

有风险吗？

不幸的是，CAR-T细胞疗法确实存在严重副作用的风险。最危险的疾病之一是细胞因子释放综合征（CRS）。回想一下，细胞因子是刺激免疫反应的蛋白质。虽然这在许多情况下是有益的，但存在细胞因子（就像癌症一样）失控的危险。当它们这样做时，它们会攻击健康的细胞和组织，从而使患者病情严重，甚至可能危及生命。

CRS的症状包括：

• 流感样症状
• 发烧
• 神经系统问题
• 心脏疾病
• 器官衰竭
• 厌食症
• 凝血障碍

… 和更多。

因此，医院要求受过CRS管理培训的工作人员在整个手术过程中始终在场。另外，由于可能出现并发症，并且需要等待 T 细胞达到对抗癌症的正确比例，该手术从开始到结束可能需要长达数周的时间。T细胞重新引入后，它也必须在医院环境中进行。

细胞因子也有可能攻击健康的B细胞，鉴于这些细胞部分负责预防感染，这尤其危险。

另一个风险（对于患者而言不那么特殊，而对于整个过程来说更普遍）是其极端的复杂性。T细胞需要数周时间才能接收新的遗传信息、生长到一定水平、通过无菌测试并准备好重新注射。所有这些都必须在患者住院之前发生。这引起了医学界的质疑，即该过程是否真的可以大规模发挥作用。

然而到目前为止，研究人员还没有放弃。

CAR-T有什么好处？

这种疗法的最大好处是CAR-T细胞被设计为永远有效。通过赋予细胞新的遗传密码，医生有效地赋予患者在剩余时间内对抗特定癌症的能力。然后，T细胞将正常复制，将病毒引入的信息分布到全身。

因此，当疾病复发时，身体已经拥有了对抗疾病的工具。它可以启动针对特定癌症的免疫反应，而无需等待，并且癌症永远不会再隐藏、伪装成健康组织或破坏免疫系统攻击它的能力。

正因为如此，CAR-T细胞疗法和其他类似疗法被称为“活体药物”，它将在患者的余生中保留在体内。

CAR-T治疗效果如何？

简而言之，CAR-T细胞疗法已经显示出一些非常有希望的结果。几年前对放疗、化疗和手术没有反应的患者——因此基本上没有康复的机会——现在对这种治疗产生了反应。这并不是说它对每个人都有效，因为不治疗也是如此。

目前，研究仅限于极小的人群样本。正如已经讨论过的，该样本通常已被证明对其他处理具有抵抗力。然而，由于成功率很高，研究人员正在寻找使其更广泛使用的方法，即使对于那些尚未表现出对更典型方法的抵制的人也是如此。一旦发生这种情况，研究人员将更好地了解它在整体上发挥作用的频率，而不是仅在这些棘手的情况下发挥作用。

CAR-T细胞疗法开发进展

更令人鼓舞的是治疗方法开发的速度之快。CAR-T细胞疗法直到2017年才获得Kymriah的批准才实现商业化。此后，共有六种CAR-T细胞疗法获得美国FDA批准——Kymriah、Yescarta、Tecartus、Breyanzi、Abecma和Carvykte——两种CAR-T细胞产品已在中国获得批准，relma-cel和伊凯达。

这种进展速度非常有希望，表明科学家在这种突破性的疗法方面还有很多东西有待发现。

对于对是否可以接受该手术感到好奇的患者和亲人，最好的方法是在与主持治疗的医生会诊时提出这个问题。患者可能有资格参加临床试验，或者医生可以帮助加快患者可能需要首先尝试的任何其他治疗。

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